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Variabilité interindividuelle des effets

De nombreuses mutations des gènes des enzymes impliquées dans le métabolisme de la 6-MP ont été décrites, modifiant ainsi les effets du traitement.
a/ Efficacité
Lennard et al. [17] ont montré dans une étude portant sur 40 enfants traités par 6-MP pour une LAL, une corrélation inverse entre le taux intra-érythrocytaire des 6-TGN et l’activité TMTP. Ils ont également montré au cours d’une étude menée chez 95 enfants traités par 6-MP pour une LAL, que le taux des 6-MP était corrélé au risque de rechute [18]. Schmiegelow et al. [19] ont montré dans une étude portant sur 601 enfants traités par 6-MP en traitement d’entretien d’une LAL, que le risque de rechute était plus important chez les patients ayant un statut non muté de la TPMT (18 vs 7%). Une étude de Relling et al. [20] portant sur le pronostic à long terme de 182 enfants suivis pour LAL, retrouve comme facteur prédictif la dose de 6-MP reçue. Les autres variables étudiées (activité TPMT, concentration intra-érythrocytaire des 6-TGN et des métabolites du MTX ne ressortaient pas comme facteurs statistiquement prédictifs. D’autres études n’ont pas retrouvé de corrélation entre le risque de rechute et le statut muté de la TPMT ou de l’ITPA [21].
b/ Myélotoxicité
La toxicité médullaire de la 6-MP est également dépendante de ces voies enzymatiques. L’administration de 6-MP à dose standard chez les patients homozygotes mutés pour la TPMT, entraine une myélotoxicité d’apparition rapide nécessitant l’arrêt du traitement. En effet, l’abaissement du taux de TPMT conduirait à une moindre dégradation de la 6-MP et à une déviation du métabolisme vers la formation des 6-TGN, dérivés actifs, comme en témoignent les taux élevés des 6-TGN retrouvés chez ces sujets [22]. Les sujets hétérozygotes pour la TPMT présentent également une myélotoxicité aux thiopurines : dans une étude chez 67 patients traités par AZA pour une maladie rhumatoïde, 6 patients sont hétérozygotes pour le gène de la TPMT, et 5 d’entre eux ont dû interrompre le traitement du fait d’une leucopénie. Le 6e patient n’avait pas présenté de myélotoxicité, mais il existait des problèmes de compliance au traitement [23]. Relling et al. [24] ont évalué dans une étude le pourcentage de temps où le traitement d’entretien pour une LAL chez 180 enfants pouvait être administré à dose pleine, en fonction du statut génétique de la TPMT. Ce pourcentage était de 7% pour les homozygotes mutés, 65% pour les hétérozygotes et 85% chez les homozygotes sauvages. Enfin, le protocole thérapeutique Total 13B du St-Jude Hospital des LAL de l’enfant prévoit une adaptation de dose de la 6-MP, a priori, en fonction du statut TPMT [21].
c/ Immunodépression
Il est possible que le traitement par thiopurines augmente le risque d’infection, même en l’absence de neutropénie, mais les preuves sont limitées. Une lymphopénie modérée est fréquemment observée chez les patients recevant des thiopurines, ce qui est un facteur notable d’infection virale. Le risque d’infections à virus varicelle-zona (VZV) chez les patients porteurs de MICI est plus important s’ils reçoivent des thiopurines [25]. On ne retrouve pas d’étude portant sur le degré de lymphopénie et le risque d’infections virales en fonction du polymorphisme génétique des enzymes impliquées dans le métabolisme des thiopurines. Stocco et al. [21] ont montré dans une étude, que sur 101 enfants en traitement d’entretien d’une LAL avec des doses standards de 6-MP, le risque d’infection grave augmentait en cas de mutation hétérozygote de la TPMT, et que sur 246 enfants dont les doses de 6-MP étaient ajustés en fonction de leur génotype TPMT, le risque de neutropénie fébrile était plus important chez les patients porteurs de mutation hétérozygote du gène de l’ITPA.
d/ Toxicité hépatique
La 6-MP a une toxicité hépatique, se révélant par une cytolyse hépatique. Nygaard et al. [26] ont montré dans une étude portant sur 49 patients en traitement d’entretien d’une LAL, que le taux de transaminases était corrélé positivement à la posologie de 6-MP, au taux intra-érythrocytaire des 6-MMPN, et à l’activité de la TMTP, et était corrélé négativement au taux intra-érythrocytaire des 6-TGN. Des taux seuils de 6-MMPN ont été retrouvés au-delà
desquels le risque d’hépatotoxicité augmentait fortement : Dubinsky et al. [27] ont montré que le risque d’hépatotoxicité était multiplié par 3 chez les patients traités par 6-MP ou AZA pour MICI, présentant un taux de 6-MMPN supérieur à 5700 pmol/8.108 érythrocytes. Dans une étude portant sur 66 patients en traitement d’entretien pour une LAL, Adam de Beaumais et al. [28] ont déterminé par courbe ROC, un taux seuil de 6-MMPN à 4884 pmol/8.108 érythrocytes, prédictif du risque d’hépatotoxicité, avec une sensibilité à 80% et une spécificité à 80%. Schmiegelow et al. [29] ont montré dans une étude rétrospective incluant 115 enfants traités pour une LAL T, que la présence d’une cytolyse hépatique (transaminases supérieures à 40 UI/l) en cours de traitement d’entretien, était corrélée à un risque de rechute moins important (0,5 vs 0,7 à 4,5 ans de la rémission complète). Nygaard et al. [26] proposent l’utilisation des transaminases (notamment l’ALAT) comme marqueurs de compliance au traitement d’entretien.

Hémostase

Physiologie, rappels succincts

L’hémostase est le processus physiologique regroupant les différents mécanismes qui assurent la prévention des saignements spontanés et l’arrêt des hémorragies en cas de rupture de la continuité de la paroi vasculaire par la formation d’un thrombus. Elle comprend 3
phases :
a/ L’hémostase primaire
Une lésion de l’endothélium induit une vasoconstriction locale qui favorise une interaction plaquettes-sous-endothélium. L’adhésion plaquettaire au sous-endothélium est rendue possible par le facteur Willebrand (VWF) qui interagit avec une glycoprotéine
membranaire de la plaquette (GPIb) d’une part, et avec le collagène sous-endothélial d’autre part (collagène de type I majoritairement). L’adhésion des plaquettes au sous endothélium entraîne leur activation. Elles changent de morphologie et émettent des pseudopodes d’une part, et sécrètent des agents constricteurs (sérotonine), et des agents proagrégants (thromboxane A2, adénosine di-phosphate). La sécrétion d’agents proagrégants permet l’agrégation plaquettaire, par l’interaction du fibrinogène (Fg) avec une glycoprotéine membranaire de la plaquette (GPIIb/IIIa). L’activation plaquettaire permet également la génération de petites quantités de thrombine, qui transforment le Fg en fibrine, ce qui permet de stabiliser le clou plaquettaire.
b/ La coagulation plasmatique
Elle est initiée par la liaison entre le facteur tissulaire (TF), libéré par le sous-endothélium, et le facteur VII (FVII), présent naturellement dans le plasma. Ce complexe TF-FVII active le facteur X (FX) en facteur Xa (FXa), et dans une moindre mesure le facteur IX (FIX) en facteur IXa (FIXa). Le FXa permet la génération des premières traces de thrombine par activation de la prothrombine (facteur II : FII). Ces traces de thrombine activent le facteur V (FV) en facteur Va (FVa), le facteur VIII (FVIII) en facteur VIIIa (FVIIIa). Puis un complexe formé avec les FVIIIa et FIXa amplifie l’activation du FX en FXa,

Table des matières

Résumé
Liste des abréviations
Table des matières
1. Introduction
1.1. Les leucémies aiguës lymphoblastiques
1.1.1. Epidémiologie
1.1.2. Diagnostic
a/ La présentation clinique
b/ Les examens complémentaires
1.1.3. Classification
a/ Etude cytologique
b/ Etude immunologique
1.1.4. Etude cytogénétique et biologie moléculaire
1.1.5. Les facteurs pronostiques
1.1.6. Principe du traitement de la LAL de l’enfant
1.1.7. Description générale du protocole FRALLE 2000
1.1.8. Le traitement d’entretien
1.2. Thiopurines
1.2.1. Présentation
1.2.2. Métabolisme et mécanisme d’action des thiopurines
1.2.3. Variabilité interindividuelle des effets
a/ Efficacité
b/ Myélotoxicité
c/ Immunodépression
d/ Toxicité hépatique
1.3. Hémostase
1.3.1. Physiologie, rappels succincts
a/ L’hémostase primaire
b/ La coagulation plasmatique
c/ La fibrinolyse
1.3.2. Exploration de la coagulation plasmatique
a/ Le temps de Quick (TQ)
b/ Le temps de céphaline avec activateur (TCA)
c/ La mesure du taux de fibrinogène fonctionnel
d/ La mesure spécifique d’un facteur de la coagulation
e/ La recherche d’un anticorps spécifique
1.3.3. Troubles de l’hémostase et leucémie aiguë
a/ Les anomalies de l’hémostase induites par la maladie elle-même
b/ Effet de la L-asparaginase sur l’hémostase
c/ Impact de la corticothérapie sur l’hémostase
d/ Effets des autres thérapeutiques
1.3.4. Baisse du facteur V
2. Patients et méthodes
2.1. Patients
2.2. Analyse statistique
3. Résultats
3.1. Patient n°1
3.1.1. Diagnostic
3.1.2. Traitement reçu
a/ Phases initiales intensives
b/ Traitement d’entretien
c/ Traitements de soutien
3.1.3. Trouble de l’hémostase
3.1.4. Imputabilité médicamenteuse
3.2. Patient n°2
3.2.1. Diagnostic
3.2.2. Traitement reçu
a/ Phases initiales intensives
b/ Traitement d’entretien
c/ Traitements de soutien
3.2.3. Trouble de l’hémostase
3.2.4. Imputabilité médicamenteuse
3.3. Patient n°3
3.3.1. Diagnostic
3.3.2. Traitement reçu
a/ Phases initiales intensives
b/ Traitement d’entretien
c/ Traitements de soutien
3.3.3. Trouble de l’hémostase
3.3.4. Imputabilité médicamenteuse
4. Discussion
4.1. Rappel et critique des résultats
4.2. Comparaison avec les données de la littérature
4.3. Recherche d’un mécanisme d’action
4.4. Projet de recherche
5. Conclusion
6. Bibliographie
Annexe 1 : Schéma général du traitement FRALLE 2000-A
Annexe 2 : Schéma général du traitement FRALLE 2000-BT, groupes B
Annexe 3 : Schéma général du traitement FRALLE 2000-BT, groupes T
Annexe 4 : L’algorithme de Naranjo
Annexe 5 : La méthode française d’imputabilité

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