Etude de l’expression de CD40L et Tim-3 par les
cellules T au cours de l’infection par le VIH-1

Réponse immunitaire contre le VIH

Lors de l‟infection par le VIH, le système immunitaire est la cible du virus mais n‟empêche pas sa réplication. Cette réponse fait intervenir les acteurs du système immunitaire inné et adaptatif. Le VIH a aussi développé des mécanismes d‟échappement au système immunitaire. 

 Les réponses innées 

Le système immunitaire inné est défini comme ayant une action effectrice directe et précoce lors de l‟infection. Ainsi, le système immunitaire adaptatif a le temps de développer une réponse effectrice. Dans l‟infection VIH, la réponse adaptative arrive avec un certain délai. On imagine bien l‟importance du rôle des cellules du système immunitaire inné au début de l‟infection. Au niveau des muqueuses, les cellules épithéliales sécrètent des défensines qui sont des peptides antimicrobiens. Les défensines ont une activité directe sur le virus ou sur les cellules avoisinantes [60], elles induisent la diminution de l‟expression des CXCR4 sur les cellules mononuclées et empêchent ainsi l‟entrée du virus. Les cellules secrètent également des chimiokines comme CCL20 (MIP-3α, qui se lie au CCL6), attirant les premiers acteurs du système immunitaire, dont les DC et certaines cellules T mémoires par l‟expression de CCR6 ou CCR1 respectivement [25, 52]. L‟infection et la stimulation par les ligands de TLR des premières cellules entrainent la production d‟interféron de type 1 (IFNα/β) par tous les types cellulaires. Toutefois, la production provient majoritairement des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). Les IFNα/β ont une activité au niveau cellulaire en inhibant la réplication du VIH [99]. Ils induisent aussi des mécanismes antiviraux médiés par des cellules. Les cellules NK sont rapidement recrutées et activées par les interférons de type 1 et participent à la destruction des cellules infectées par le VIH. Elles reconnaissent les cellules infectées en identifiant un défaut d‟expression des molécules HLA-A ou B induit par les virus. Elles détruisent ensuite ces cellules par leur activité cytotoxique. Ils limitent également l‟expansion virale précoce par la production de chimiokines comme CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β) et CCL5 (RANTES) qui bloquent le corécepteur CCR5 ; et de cytokines comme IFN-γ [14, 34]. Lors de l‟infection par le VIH, les cytokines sont aussi une cible de la dérégulation du système immunitaire induite par le virus. Normalement, une infection virale induit la production de cytokines pro-inflammatoires IL-2, IL-12, IL-15, IL-7 et d‟interféron de type 1 qui ont une forte activité antivirale. Dans le cas de l‟infection par le VIH, la production de l‟IL-2 est diminuée induit la prolifération des lymphocytes T et prolonge leur survie, favorise la sécrétion d‟autres cytokines, induit l‟activation des cellules NK et des cellules T, améliore l‟apprêtement et la reconnaissance de l‟antigène et active les lymphocytes B et la synthèse d‟anticorps. Dans l‟infection par le VIH, la production d‟IL-2 par les cellules du sang en réponse à des antigènes de rappel est fortement altérée. De plus, la production de cytokines telles que l‟IL-12 et l‟IFN de type 1 par les PBMC est significativement diminuée [115]. L‟augmentation de la production de cytokines proinflammatoires à l‟inverse est probablement responsable de l‟hyper activation du système immunitaire qui favorise la dissémination du virus .

Les réponses adaptatives cellulaires 

La réponse immunitaire adaptative met en jeu les réponses clonales de cellules à récepteurs spécifiques et la mise en place d‟une réponse mémoire spécifique. La réponse immunitaire cellulaire est la principale composante dans le contrôle de la réplication virale au début de l‟infection par le VIH. L‟importance des réponses des lymphocytes T CD8+ (CTL) cytotoxique a été démontrée par de nombreuses études. Des CTL sont induits par des peptides viraux portés sur les molécules du CMH 1 des cellules présentatrices d‟antigène [120]. De fortes réponses CTL ont été détectées depuis des années chez les patients séropositifs [39]. Dans la phase de primo-infection, ces réponses apparaissent en écho au pic de la virémie qui caractérise la flambée initiale de la réplication virale . Cependant les réponses T CD8+ ne sont en effet pas aussi fortes que celles qu‟induisent les infections virales par l‟EBV ou le CMV. Le répertoire épitopique est limité, la capacité de la prolifération et de la production d‟IL2 des cellules, ainsi que de leurs capacités fonctionnelles sont réduites, notamment la cytotoxicité, reflétée par l‟expression de perforine ou de CD107a. Puis la charge virale baisse après que la réponse CTL ait atteint un pic d‟intensité [17]. Par la suite, il y a une corrélation inverse entre la réponse CTL et la charge virale [90]. Une augmentation de l‟activité des CTL est observée chez les patients ayant un sursaut de charge virale pendant la phase chronique asymptomatique . Au stade sida, les lymphocytes T CD8+ ne parviennent pas à leur stade final de différenciation, ce qui altère leurs fonctions effectrices [77]. La réponse immunitaire exerce une pression de sélection sur le virus et tend à sélectionner les mutants non reconnus par les CTL [33, 95]. Le suivi de sujets exposés au VIH-1 confirme un rôle important de la réponse CTL. Parmi eux, certaines personnes non infectées ont des CTL anti-VIH [64]. Les études sur les singes, dans le modèle d‟infection expérimentale de macaque par le virus de l‟immunodéficience simienne (SIV), souligne aussi la part essentielle des CTL dans l‟immunité anti-VIH. La déplétion des lymphocytes T CD8+ chez les singes infectés par le SIV entraine une augmentation incontrôlée de la charge virale, réversible avec la réapparition des lymphocytes T CD8+ spécifiques du SIV . De plus, la baisse de la charge virale coïncide avec l‟augmentation du nombre lymphocytes T CD8+ .Par la suite, le nombre de lymphocytes T CD8+ suit la valeur de la charge virale . Ainsi si la charge virale augmente, il y a plus de lymphocytes T CD8+ spécifiques du virus mais ces lymphocytes T CD8+ ne semblent pas être efficaces. La diminution des lymphocytes T CD4+ ne pouvant plus jouer leur rôle auxiliaire, l‟épuisement des lymphocytes T CD8+ exprimant des ligands de costimulation négative comme le TIM-3, PD-1 (figure 5) et des capacités réduites de prolifération [12] en sont des causes possibles. Les études de vaccination ont obtenu dans l‟ensemble une réduction de la charge virale mais pas d‟élimination totale du virus [5]. Les lymphocytes T mémoires prolifèrent en nombre significatif dans un délai trop long par rapport à la réplication virale. De plus celles qui sont précoces sont incapables d‟éliminer le virus. Le facteur limitant pourrait être soit l‟avidité des lymphocytes T, soit la possibilité d‟interagir avec les DC dans les organes lymphoïdes [30]. Dans l‟infection, les lymphocytes T CD4+ qui ont un rôle central dans la mise en place de la réponse immunitaire sont la cible principale du virus. L‟infection entraine soit la mort cellulaire directe [36], soit induit sa lyse par les lymphocytes T CD8+ ou par apoptose médiée par des récepteurs de type TRAIL même si la cellule n‟est pas infectée [69]. Au début de l‟infection le nombre de lymphocytes T CD4+CCR5+ est faible puis à la suite de changement de tropisme du VIH, tous les lymphocytes T CD4+ peuvent être infectés [87]. Les réponses T CD4+ manquent pour leur fonction effectrice antivirale (sécrétion d‟IFN-γ), pour leur fonction de stimulation de l‟immunité innée et pour leurs fonctions auxiliaires qui permettent le maintien de la réponse CTL contre le virus. Même si les CTL spécifiques du virus peuvent persister longtemps en l‟absence de lymphocytes T CD4+ auxiliaires, leur fonction cytotoxique est altérée [116]. La corrélation trouvée entre les réponses prolifératives des lymphocytes T CD4+ stimulés et le taux de précurseurs de lymphocytes T CD8+ spécifiques du VIH in vitro confirme l‟importance de la fonction auxiliaire des lymphocytes T CD4+ dans la réponse immunitaire contre le VIH. De plus, les lymphocytes T CD4+ « helper » produisent des cytokines, notamment l‟IL-2 indispensable à la survie des lymphocytes T CD8+ et à leur fonctionnalité. Un défaut de différenciation vers le stade effecteur pleinement fonctionnel est retrouvé avec les lymphocytes T CD8+ provenant de patients infectés par le VIH, en termes d‟expression de perforines et de granzymes, d‟IFN-γ, d‟IL-2, de MIP-1β et de RANTES.