Evaluation des taux des cytokines TNF-α, IL-6 et IL-10 dans le cancer du sein

INTRODUCTION 

Le cancer du sein constitue un problème majeur de santé publique à travers le monde. Plus 80% des cas surviennent dans les pays en développement. De nombreux facteurs sont incriminés dans sa survenue et son évolution [Coleman, Body et al.; 2008]. Plusieurs études ont démontré que l’immunité, en dehors de prévenir la survenue de cancers est capable de bloquer la croissance tumorale. Cette immunité protectrice suscite l’espoir en matière d’immuno-prévention et d’immunothérapie [Dougan and Dranoff; 2009]. Parmi les méthodes thérapeutiques actuelles, la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie sont les plus proposées, associées ou isolées. Ces méthodes de traitement ne permettent pas une guérison complète chez la majorité des cas de cancers, leur combinaison à l’immunothérapie est souvent avancée. Plusieurs des biomarqueurs proposés pour le suivi du cancer seraient associés aux phénomènes inflammatoires, il existe très peu de données sur les effets des traitements disponibles sur la réponse immunitaire et plus particulièrement l’inflammation souvent qualifiée de pro-tumorale [Fuksiewicz, Kaminska et al.; 2006]. Chez les patientes sous traitement, l’exploration des mécanismes immunitaires tels que l’inflammation à travers la balance cytokinique pro versus anti-inflammatoire permettrait d’une part une meilleure connaissance des interrelations entre la thérapie anticancéreuse et le système immunitaire, et d’autre part l’amélioration du suivi des patientes par l’apport de preuves quant aux biomarqueurs antérieurement proposés. Notre présente étude entre dans le cadre de ces investigations avec pour objectif d’étudier le profil évolutif des taux sériques de trois cytokines TNF-α, IL-6 et IL-10 chez des patientes atteintes de cancer du sein confirmé et soumises à différents protocoles de chimiothérapie anticancéreux. Le présent mémoire s’articule sur deux grands chapitres : le premier chapitre est une synthèse bibliographique et le second chapitre présente la méthodologie de l’étude, les résultats obtenus suivis d’une discussion et d’une conclusion.  

EPIDEMIOLOGIE DU CANCER DU SEIN

Situation dans le monde 

En termes de morbidité et de mortalité, le carcinome mammaire est le cancer le plus fréquent chez la femme, à travers le monde. Son incidence est variable d’un pays à l’autre allant de 80% ou plus en Amérique du Nord, en Suède et au Japon, à près de 40 à 60% dans les pays sous-développés [Coleman, Body et al.; 2008]. Selon l’OMS, une augmentation de l’incidence de plus de 20 % et une hausse de la mortalité de 14% ont été observées ces dernières années. Ainsi qu’il représente un cancer sur quatre chez les femmes et constitue l’une des principales causes de décès par cancer dans les pays les moins développés. En effet, 1,7 million de femmes sont annuellement diagnostiquées et Kantome NDIAYE / Mémoire Master Bio-Toxicologie / 2014-2015 Page 3 en 2012, 6,3 millions de femmes vivaient avec un cancer mammaire confirmé au cours des cinq années précédentes[Coleman, Body et al.; 2008]. En Afrique de l’Ouest, le cancer du sein est la principale cause de décès par cancer chez les femmes avec environ 30 000 nouveaux cas en 2008 et plus de 16 000 décès. L’incidence semble significativement plus faible qu’en Afrique de l’Est, avec environ 18 000 nouveaux cas et 10 000 décès . 

Situation au Sénégal

 Selon les estimations de l’Agence Internationale de Recherche sur le Cancer, on dénombre plus de 800 cas de cancer du sein par an au Sénégal. Parmi ces cas répertoriés, environ 472 décès ont été notés soit plus de la moitié, cette mortalité est surtout liée à un dépistage tardif ou à un défaut de prise en charge de la maladie. Le cancer du sein survient en général à partir de 20 ans, augmente de fréquence aux alentours de 30 ans pour atteindre un pic dans la tranche d’âge de 40 à 44 ans. Plus de la moitié des cas (57,3 %) surviennent avant 50 ans.

PATHOLOGIE DU CANCER DU SEIN

Anatomie et histologie du sein 

Il est important de faire un rappel des aspects anatomo-histologiques du tissu mammaire normal pour comprendre l’oncogenèse mammaire et la classification actuelle des cancers du sein. Le sein est constitué d’une glande exocrine et est rattaché à la paroi thoracique au niveau des muscles pectoraux. Entourée par le tissu adipeux, la glande mammaire est constituée de 12 à 20 lobes. Chaque lobe est divisé en plusieurs lobules terminés par des canaux galactophores ou lactifères qui se rejoignent au niveau du mamelon. Les lobes sont séparés par des tissus conjonctif ou adipeux maintenant le sein et lui donnant son aspect conique (Figure 1). Sur le plan histologique, les canaux et lobules sont bordés par deux types de cellules différenciées: — des cellules luminales qui bordent la lumière des canaux et lobules. Elles proviennent des cellules progénitrices et expriment des marqueurs associés aux récepteurs hormonaux (œstrogènes et progestérone), Kantome NDIAYE / Mémoire Master Bio-Toxicologie / 2014-2015 Page 4 — des cellules myoépithéliales entourant les cellules luminales et étant en contact avec la lame basale et le stroma environnant. Elles expriment d’autres cytokératines (CK14) et parfois des marqueurs de muscle lisse comme l’actine musculaire et la p63. Sous l’influence des hormones ovariennes que sont la progestérone et l’œstrogène, les stades de différenciation du sein varient de la naissance à la puberté, puis la lactation et à la ménopause [Nicholson, Gee et al.; 2001]. A la naissance, le sein est constitué de canaux galactophores. Durant la croissance, des bourgeons alvéolaires se forment au niveau des terminaisons de ces galactophores. A la puberté, les galactophores se ramifient et forment les lobules appelés lobules primaires ou lobules I. Ces derniers se différencient en lobules II et cette différenciation s’arrête là chez les femmes nullipares. C’est au début d’une grossesse, que les lobules III se différencient à partir des lobules II avant de donner des lobules IV. Au cours de l’allaitement, les lobules IV disparaissent au profit des lobules III et II. Après la ménopause, seules les ramifications de type 1 ou lobules I restent visibles.

Cancérogenèse

 L’histoire naturelle du cancer mammaire peut être divisée en trois phases : un état précancéreux suivi d’une phase initiale, une phase d’invasion locale avec un envahissement locorégional par les cellules cancéreuses et une phase métastasique ou de cancer généralisé Kantome NDIAYE / Mémoire Master Bio-Toxicologie / 2014-2015 Page 5 caractérisée par une dissémination des cellules malignes puis la formation de foyers tumoraux secondaires. 

Initiation ou l’état précancéreux 

L’apparition de lésions précancéreuses encore appelées dysplasies dans une ou plusieurs cellules constitue le point de départ de la cancérogenèse. Ces lésions sont surtout dues à la transformation d’un proto-oncogène en oncogène ou l’altération de la fonction d’un gène suppresseur de tumeur ou encore l’inactivation d’un gène impliqué dans la réparation de l’ADN. Les cellules dysplasiques peuvent suivant un délai très variable, se transformer en cellules cancéreuses suite à une accumulation d’anomalies génétiques. Au niveau de l’épithélium, séparé du tissu conjonctif par une membrane basale, il est possible de décrire un stade de cancer in situ, c’est-à-dire la prolifération de cellules épithéliales cancéreuses qui n’envahissent pas le tissu conjonctif. Ce carcinome in situ peut demeurer non invasif pendant plusieurs années, mais dans la très grande majorité des cas il évolue spontanément vers un carcinome invasif.

La promotion ou phase d’invasion locale

 Après une prolifération intra-épithéliale, grâce à un agent dit « promoteur », les cellules cancéreuses donnent naissance à un clone cellulaire issu de la prolifération des cellules initiées et dont la voie de signalisation intercellulaire a été altérée. Il existe de nombreux promoteurs dont les plus connus chez l’homme sont l’alcool et les corps étrangers comme l’amiante, les agents infectieux et certaines hormones (Figure 2) [Monier and Tubiana; 2008].