La stratégie de lancement de la nouvelle thérapie

ENCORAFENIB ET BINIMETINIB DANS LE CANCER COLORECTAL BRAF-MUTE

Le rationnel d’une association avec un anti-EGFR a) Introduction Comme vu précédemment, la voie MAP kinase joue un rôle dans la régulation de l’expression des gènes, de la croissance et de la survie cellulaire. Cette voie est activée via des récepteurs tyrosine kinases tels que le récepteur EGF ou EGFR. Une signalisation anormale de cette voie MAP kinase telle que les mutations BRAF, favorise l’oncogenèse et peut entraîner une prolifération cellulaire accrue non contrôlée et une résistance à l’apoptose. (74) Dérégulation de la voie MAP kinase (75) 68 Université d’Aix-Marseille – Faculté de Pharmacie – 27 bd Jean Moulin – CS 30064 – 13385 Marseille cedex 05 – France Tél. : +33 (0)4 91 83 55 00 – Fax : +33 (0)4 91 80 26 12 b) L’inhibition de BRAF dans le cancer colorectal BRAF-muté Contrairement au mélanome BRAF muté, les inhibiteurs de BRAF seuls n’ont pas montré de bénéfice cliniquement significatif pour le cancer colorectal BRAF muté. Par exemple, le vemurafenib entraine un taux de réponse de 48% (76) chez les patients avec mélanome BRAF muté contre seulement 5% chez les patients avec un cancer colorectal et la même mutation BRAF. (77) D’autres observations pré-cliniques ont montré qu’un inhibiteur de BRAF entrainait une suppression durable des niveaux de ERK chez des lignées cellulaires de mélanome mutés BRAF. Tandis que dans les lignées cellulaires de cancer colorectal, la suppression de ERK était seulement transitoire avec une réaccumulation assez rapide. Niveaux de ERK-phosphorylé dans des lignées cellulaires de cancer colorectal ou de mélanome BRAF mutés. (78) c) Les mécanismes d’action Ces phénomènes peuvent s’expliquer par plusieurs mécanismes : 1. Tout d’abord, les inhibiteurs de BRAF entrainent une rétroaction dans le cancer colorectal BRAF muté, et ainsi une réactivation du récepteur EGF et une prolifération en continue. (79) 

Cette réactivation d’EGFR entraine l’activation d’une voie parallèle venant contourner la voie classique BRAF (alors bloqué par l’inhibiteur de BRAF) : la voie CRAF

Enfin, les lignées cellulaires de cancer colorectal BRAF mutées expriment des taux bien plus élevés de récepteurs EGF à leur surface que les lignées cellulaires de mélanome BRAF mutées, comme le montre les Western Blot ci-dessous. Niveaux des récepteurs à tyrosine kinases des lignées cellulaires de cancer colorectal et de mélanome BRAF mutées (78) 70 Université d’Aix-Marseille – Faculté de Pharmacie – 27 bd Jean Moulin – CS 30064 – 13385 Marseille cedex 05 – France Tél. : +33 (0)4 91 83 55 00 – Fax : +33 (0)4 91 80 26 12 En conséquence, une approche combinée entre des inhibiteurs de BRAF et des agents antiEGFR pourrait surmonter cette rétroaction et ce manque d’efficacité des inhibiteurs de BRAF seuls dans le cancer colorectal BRAF-muté. De plus, une inhibition de la voie MAP kinase en bloquant uniquement BRAF est une inhibition incomplète. L’ajout d’un inhibiteur de MEK permet d’entraîner une suppression plus puissante et durable de la signalisation MAPK et, par conséquent, une efficacité améliorée. (80) D’où le rationnel pour une triple association d’un inhibiteur de BRAF, un inhibiteur de MEK et d’un anti-EGFR chez des patients atteints d’un cancer colorectal BRAF-muté. Cette triple association est évaluée pour la première fois dans le cadre d’une étude clinique de phase III avec l’étude BEACON.