Les technologies de thérapie génique in-vivo

Le développement de la thérapie génique et particulièrement la thérapie génique in vivo s’appuie sur des avancées technologiques qui ont pu lever les barrières qui limitaient le développement des produits. Nous allons voir dans cette partie quels sont les concepts et technologies clés sur lesquels s’appuie la thérapie génique in vivo. Nous verrons ensuite quelles sont les difficultés scientifiques au développement de la thérapie génique.

Concepts généraux

Nous avons vu dans la partie précédente la définition règlementaire de la thérapie génique. D’un point de vue plus opérationnel, la thérapie génique consiste en l’administration d’acides nucléiques destinés à traiter une pathologie. Ici nous nous intéresserons à la thérapie génique in-vivo, c’est-à-dire à l’administration d’acides nucléiques directement chez l’homme. Elle s’oppose à la thérapie génique ex vivo qui consiste à modifier le patrimoine génétique d’une cellule ex-vivo pour ensuite réadministrer les cellules modifiées chez l’homme. Évidemment certaines techniques peuvent s’appliquer in vivo et ex vivo. Les thérapies géniques selon qu’elles soient in vivo ou ex vivo, entrainent des difficultés différentes.

Nous étudierons principalement les difficultés au développement de la thérapie génique in vivo. La ex vivo sera peu aborder. Il s’agit de techniques finalement complémentaires et selon la volonté thérapeutique, l’une ou l’autre sera plus intéressante. En effet, il est évident que selon le type cellulaire, la culture ex vivo sera plus ou moins facile. La thérapie ex-vivo n’est pas imaginable pour les cellules nerveuses par exemple alors qu’elle peut être adaptée pour les cellules hématopoïétiques. Selon la pathologie traitée, le choix de la stratégie sera différent. Naturellement quand on parle de thérapie génique, nous pensons directement au fait de transférer un gène manquant chez les patients. En effet, c’est une utilisation importante et la première à avoir été développée. Il existe cependant de nombreuses autres technologies. En effet, la thérapie génique peut permettre de supprimer l’expression d’un gène. Différentes techniques que nous verrons plus tard existent pour cette application. 

Les Vecteurs

Il existe donc deux grands types de vecteurs, les vecteurs viraux et les vecteurs non viraux. Nous allons voir dans un premier temps les vecteurs viraux. Ensuite nous étudierons les vecteurs non viraux. 1- Les vecteurs viraux Les débuts de la thérapie génique ont été marqués par des accidents liés à l’utilisation de vecteurs viraux qui se sont introduits dans des organes non-cibles, ou qui ont provoqué l’intégration du gène modifié dans des séquences dites «pro-oncogènes » de l’ADN du patient, déclenchant des cancers et décès.

Suite à ces accidents, les scientifiques ont développé des vecteurs viraux plus sûrs et plus efficaces de sorte à réduire le risque d’insertion aléatoire dans le génome de l’hôte est un virus de la famille des retroviridae, dont le génome est composé d’ARN. Les rétrovirus ont été les premiers virus utilisés dans la thérapie génique45. Les gènes du rétrovirus sont remplacés par les gènes d’intérêt thérapeutique. Les rétrovirus ont été très utilisés car ils ont de nombreux avantages : – Ils sont capables d’intégrer un grand nombre de cellules – Les vecteurs à rétrovirus s’intègrent facilement au génome de la cellule. De ce fait, le gène va persister de façon stable. – Enfin ils ont une faible immunogénicité, ce qui permet de limiter l’activation du système immunitaire et donc de limiter les effets néfastes.