Intérêt des cyclopropanes fluorés
Les cyclopropanes : Le motif cyclopropanique, qui représente le plus petit et le plus tendu des ncycloalcanes, possède des propriétés singulières en raison de sa forte tension de cycle et de ses caractéristiques de liaison inhabituelles. En effet, la tension de cycle augmente fortement du cyclohexane au cyclopropane, avec la diminution du nombre de chaînons. Cette forte tension est la combinaison de deux phénomènes : d’une part une tension angulaire est induite par les angles de 60° entre les différentes liaisons C–C (tension de von Baeyer), et d’autre part la coplanarité des trois atomes de carbone force les liaisons C–H à rester dans une position éclipsée (tension de Pitzner). Par ailleurs, selon le modèle de Walsh, trois orbitales moléculaires occupées décrivent le comportement desliaisons du cyclopropane, qui est très similaire à celui de l’éthylène. C’est pourquoi les atomes de carbone du cyclopropane sont considérés comme possédant une hybridation proche de ceux d’une oléfine (sp2) et que le motif cyclopropanique peut interagir avec des systèmes π adjacents dans le même plan par conjugaison. L’atome de fluor : L’atome de fluor est également présent dans de nombreux composés pharmaceutiques ou agrochimiques. Il constitue l’élément le plus électronégatif du tableau périodique et il permet donc de modifier de manière significative la répartition des charges dans une molécule. Par ailleurs, il s’agit du plus petit hétéroatome et il est donc souvent utilisé comme isostère de l’atome d’hydrogène dans la mesure où le remplacement d’une liaison C–H par une liaison C–F est celle qui induit le moins de modifications stériques dans une molécule. La liaison C–F est par ailleurs extrêmement forte et les composés organofluorés sont donc relativement stables. Enfin, la liaison C–F est particulièrement polarisée en raison de la forte électronégativité du fluor, mais faiblement polarisable ce qui implique que les composés organofluorés sont faiblement engagés dans des interactions intermoléculaires (liaisons hydrogène par exemple).
Synthèse de cyclopropanes fluorés énantioenrichis
Stratégies synthétiques d’accès aux cyclopropanes fluorés : Il existe quatre principales méthodes pour accéder aux cyclopropanes fluorés : l’addition de fluorocarbènes sur des alcènes, la fluoration directe de cyclopropanes, l’addition de Michael suivie d’une élimination induisant la formation du cycle (également nommée MIRC : Michael Initiated Ring Closure) et l’addition de carbènes sur des fluoroalcènes. Cependant, dans le cadre d’applications en chimie médicinale, il est important de développer des méthodes permettant d’accéder sélectivement à un seul énantiomère d’un composé. En effet, les deux énantiomères possèdent les mêmes propriétés physico-chimiques, mais souvent des propriétés biologiques différentes : il est par exemple possible qu’un des énantiomères présente des propriétés thérapeutiques, tandis que l’autre soit inactif ou toxique. Pour cela, plusieurs options sont envisageables : il est par exemple possible d’effectuer une résolution sur un substrat racémique pour ne récupérer que l’énantiomère souhaité. Une autre possibilité consiste à former les centres stéréogènes souhaités en effectuant une synthèse diastéréosélective ou énantiosélective.
Résolution de mélanges racémiques : Une première stratégie pour effectuer un dédoublement de mélange racémique consiste à recristalliser un sel diastéréoisomérique formé avec un autre composé chiral. La brucine, un alcaloïde proche de la strychnine, a notamment été employée pour former sélectivement un sel avec l’énantiomère(S) de l’acide 1-fluoro-2,2-diphénylcyclopropanecarboxylique. Après recristallisation et protonation à l’acide chlorhydrique, l’énantiomère souhaité est isolé . Des microorganismes peuvent également être employés pour récupérer sélectivement un énantiomère d’un mélange racémique. Ce type de stratégie a été exploité par Imura à l’aide d’une hydrolyse bactérienne sélective de l’ester du composé (R,R), qui permet de conserver le composé (S,S) sous forme d’ester éthylique avec d’excellents excès énantiomériques .
Cyclopropanation énantiosélective par décomposition de composés diazos catalysée par des métaux de transition
L’utilisation des intermédiaires métal-carbène pour effectuer la cyclopropanation catalytique énantiosélective d’oléfines fait partie des méthodes les plus directes et générales d’accès à des cyclopropanes hautement fonctionnalisés. Ces intermédiaires sont obtenus à partir d’un catalyseur métallique portant un ou plusieurs ligands chiraux et d’un composé diazo ou encore d’un ylure d’iodonium, et réagissent ensuite avec des oléfines selon un mécanisme de cycloaddition [2+1]. La diastéréosélectivité de la réaction dépend de nombreux facteurs, dont la substitution du composé diazo, de l’oléfine et bien évidemment de la structure du catalyseur. Plusieurs métaux portant des ligands chiraux ont été utilisés pour effectuer ce type de transformation.
En particulier, le cuivre, le cobalt, le ruthénium et le rhodium ont été étudiés de manière intensive afin de permettre la formation de cyclopropanes énantioenrichis avec de bonnes diastéréosélectivités.
Cyclopropanation par des composés diazos diaccepteurs
Des catalyseurs basés sur le motif N-phthaloylamino acide ont également été employés pour effectuer des réactions de cyclopropanation à l’aide de composés diazos diaccepteurs. Le modèle proposé par Fox (α-α-α-α) a également été appuyé par Charette, qui démontre que l’ajout d’halogènes sur le phtalimide permet de renforcer la cavité par liaisons halogène intramoléculaires avec la fonction carbonyle comme base de Lewis. Le catalyseur obtenu permet d’effectuer la cyclopropanation d’alcènes par des nitrodiazocétones avec d’excellentes diastéréosélectivités et énantiosélectivités. La présence d’un groupement aromatique sur la cétone est importante pour l’énantiosélectivité dans la mesure où il permet d’effectuer des interactions π avec les ligands du catalyseur . Par ailleurs, il est possible de remplacer un des ligands TCPTTL par un ligand achiral non chloré tout en conservant d’excellentes énantiosélectivités, à partir du moment où celui-ci contient un groupement phtalimide. En ce qui concerne les diastéréosélectivités et énantiosélectivités obtenues, elles dépendent fortement de la basicité de Lewis de la cétone présente sur le composé diazo : plus elle est élevée (substitution de l’aromatique par des groupements électrodonneurs), plus la formation du composé cis est favorisée.
Composés diazos diaccepteurs
Série racémique : Dans un premier temps, notre attention s’est portée sur le développement de la version racémique de la réaction d’addition de composés diazos sur des oléfines fluorées par une catalyse organométallique.
En effet, les différentes méthodologies développées à ce jour restent relativement limitées en termes de substrat.
Une première méthode a été développée par Haufe utilisant une catalyse au cuivre puis au rhodium. Dans les deux cas, la réaction demeure limitée à des dérivés styréniques et les diastéréosélectivités obtenues sont modérées. Une version intramoléculaire de cette réaction a ensuite été décrite par Charette sur un substrat contenant un motif cyanodiazoacétate et un gem-bromofluoroalcène, par catalyse au rhodium.89 Cependant, la réaction se limite à un seul substrat et conduit à un rendement très modeste de 38%. Enfin, Fukuda a décrit la réaction entre le diazoacétate d’éthyle et un substrat relativement appauvri en électrons: le 1-fluoro-1-(phénylsulfonyl)-éthylène. Le cyclopropane correspondant est obtenu avec de bons rendements et de bonnes diastéréosélectivités, mais encore une fois la réaction se limite à un seul substrat . Série énantiosélective : Nous avons ensuite souhaité adapter cette méthodologie à des dimères de rhodium portant des ligands chiraux afin de synthétiser les cyclopropanes fluorés correspondants sous forme énantioenrichie.
Nous avons débuté l’optimisation de la réaction entre le cyanodiazoacétate de tert-butyle 1a et le 3- chloro-2-fluoropropène 2b en étudiant différents catalyseurs chiraux. Le Rh2((S)-NTTL)4 permet d’obtenir le cyclopropane correspondant 3b avec un bon rendement et une diastéréosélectivité correcte, mais des excès énantiomériques très faibles . Ces excès ont été légèrement augmentés dans le cas du Rh2((S)-TCPTTL)4, avec un rendement et une diastéréosélectivité similaire. Cependant, l’utilisation de Rh2((S)-IBAZ)4 a permis d’augmenter considérablement les excès énantiomériques. Notons que la diastéréosélectivité observée est inversée par rapport aux deux catalyseurs précédents et à la version racémique précédemment développée.
Table des matières
INTRODUCTION GENERALE
INTRODUCTION
1) Intérêt des cyclopropanes fluorés
a. Les cyclopropanes
b. L’atome de fluor
c. Les cyclopropanes fluorés
2) Synthèse de cyclopropanes fluorés énantioenrichis
a. Stratégies synthétiques d’accès aux cyclopropanes fluorés
b. Résolution de mélanges racémiques
c. Synthèses diastéréosélectives
3) Cyclopropanation énantiosélective par décomposition de composés diazos catalysée par des métaux de transition
a. Cuivre
b. Cobalt
c. Ruthénium
d. Rhodium
e. Autres métaux
CHAPITRE I – Addition de composés diazos sur des fluoroalcènes par catalyse au rhodium
1) Composés diazos diaccepteurs
a. Série racémique
b. Série énantiosélective
c. Extension à la synthèse d’halocyclopropanes
d. Diastéréosélectivité
e. Post-fonctionnalisation
2) Série intramoléculaire
a. Synthèse des substrats
b. Série racémique
c. Série énantiosélective
3) Série diastéréosélective
a. Contexte
b. Synthèse de l’oléfine
c. Cyclopropanation diastéréosélective
4) Composés diazos donneur-accepteurs
a. Série racémique
b. Série énantiosélective
c. Influence de la substitution du composé diazo
CHAPITRE II – Application à la synthèse de molécules d’intérêt biologique
1) Mime de proline
a. Première voie de synthèse : intermoléculaire
b. Seconde voie de synthèse : intramoléculaire
c. Série énantiosélective
2) Introduction dans la séquence minimum active de la neurotensine
CHAPITRE III – Synthèse de composés diazos en flux continu
1) Intérêt de la chimie en flux continu
a. Principales caractéristiques
b. Applications à la synthèse de composés diazos
2) Synthèse et utilisation en flux continu de l’azoture de nonafluorobutanesulfonyle comme agent de transfert de diazo
a. Mise au point des conditions réactionnelles
b. Traitement de la réaction
c. Etendue de la réaction
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
EXPERIMENTAL PART
1) Addition of diazo compounds to haloalkenes under rhodium catalysis
a. Synthesis of starting materials
b. Diacceptor diazo compounds
c. Intramolecular series
d. Diastereoselective series
e. Donor-acceptor diazo compounds
2) Application to the synthesis of biologically relevant molecules: analogue of proline
a. Racemic series
b. Synthesis of dipeptide 63
3) Synthesis of diazo compounds in continuous flow
