Altérations du tissu adipeux chez les patients infectés par le VIH traités par des antirétroviraux

L’infection par le VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine) est une pandémie mondiale dont les premiers cas ont été détectés en Californie et à New-York dans le début des années 1980. Le virus du VIH est responsable du SIDA (Syndrome de l’immunodéficience Acquise), stade ultime de la maladie, favorisant le développement de pathologies opportunistes comme le sarcome de Kaposi ou la tuberculose, mais aussi des syndromes généralisés comme des pneumonies et des lymphadénopathies (Rolston and Bodey 1986). Le virus a été isolé pour la première fois en 1983 par Françoise Barré-Sinoussi et Luc Montagnier (Barre-Sinoussi et al. 1983). Le VIH est un rétrovirus du genre des lentivirus (Briggs et al. 2003). L’ancêtre du VIH est le VIS (Virus de l’Immunodéficience Simienne), qui infecte les grands primates. L’épidémie a débuté en République Démocratique du Congo dans les années 1920-1930 et se serait propagée dans le monde à partir du port de Kinshasa (Faria et al. 2014).

Le VIH-2 est moins virulent que le VIH-1 et touche une plus petite population, principalement en Afrique. Au sein du type VIH-1, le plus fréquent, il existe différents groupes (Sharp and Hahn 2011). Le groupe M touche 40 millions de personnes et se retrouve partout à travers le monde. Plusieurs facteurs expliquent cette pandémie : l’évolution lente de la maladie, la capacité du virus à muter fréquemment et à échapper aux défenses immunitaires notamment en inhibant l’action des facteurs de restriction de la réplication virale. De plus, il n’existe pas de symptômes spécifiques en début d’infection et le stade SIDA se développe plusieurs années après la contamination. La primo-infection est une période d’environ 3 semaines pendant laquelle le virus se réplique abondamment et infecte de nombreux lymphocytes T CD4+, conduisant à une charge virale élevée (Simon and Ho 2003) (Figure 15). Une déplétion importante des lymphocytes T CD4+ est Entre trois et neuf semaines, le syndrome du VIH aigu peut se présenter. Le virus a alors une réplication maximale et se dissémine dans les tissus et les organes lymphoïdes (Fauci et al. 1996). Le système immunitaire est activé, des anticorps spécifiques anti-VIH sont produits et sont détectables dans le sérum durant toute l’infection (séropositivité). En parallèle, une réponse de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dirigés contre le virus se met en place ainsi qu’une sécrétion d’anticorps neutralisants permettant la diminution de la charge virale (Fauci 2003, Bouvin-Pley et al. 2013).

La majorité des personnes infectées par le VIH sont des progresseurs typiques c’est-à-dire des individus avec une charge virale élevée et un nombre de lymphocytes T CD4+ bas sans traitement. Il existe une population de patients infectés par le VIH qui contrôle spontanément le virus. Les non progresseurs à long terme ou élite contrôleurs du VIH représentent moins de 1% des patients VIH. Ils ont une charge virale indétectable en l’absence d’ARV et gardent un taux élevé de lymphocytes T CD4+ même après des années d’infection par le VIH (Noel et al. 2019). Cette population est très intéressante pour comprendre comment leur système immunitaire fonctionne afin de contrôler le virus et potentiellement donner des pistes pour d’autres traitements ou pour un vaccin.

Modèles animaux d’infection VIH

Les rongeurs sont des modèles peu utilisés dans la recherche sur le VIH/SIDA. Seul un modèle complexe de souris avec un système immunitaire humanisé peut être infecté par le VIH (Denton and Garcia 2011). Cependant, des modèles transgéniques exprimant de façon constitutive une partie du génome ou une protéine du VIH permettent d’étudier les mécanismes physiopathologiques du virus. Par exemple, la souris Tg26 qui expriment une partie du génome viral sans le gène gag-pol (Villarroya et al. 2010) et la souris qui exprime Vpr (Agarwal et al. 2013) ont notamment été utilisées pour décrire leurs effets sur le métabolisme et le TA. Les primates non humains sont des modèles privilégiés pour étudier les infections en particulier celle du VIH. 98% de leur génome est commun avec celui de l’homme. Ces modèles permettent l’étude de la capacité du virus à muter et à échapper au système immunitaire, des dysfonctions immunitaires, de la réplication et de la latence virale dans les réservoirs tissulaires. Les macaques verts d’Afrique sont les hôtes naturels du VIS. Ils peuvent néanmoins avoir une charge virale élevée, une diminution des lymphocytes T CD4+ et une activation du système immunitaire en phase aigüe lorsqu’ils sont infectés mais leurs cellules immunitaires répondent et contrôlent le virus. Ce modèle est intéressant pour comprendre la réponse immunitaire efficace contre la progression de la maladie.

Structure et réplication du VIH

Le VIH-1 est un virus à ARN double brin d’environ 145 nm de diamètre (Briggs et al. 2003). Son génome de 9,7 kb est flanqué de deux régions LTR (long term repeats). Il est composé de 9 gènes qui codent pour neuf protéines : trois protéines précurseurs structurales (Gag, Pol et Env), deux protéines régulatrices (Tat et Rev) et quatre protéines accessoires : Nef, Vif, Vpr et Vpu (Figure 16). Le VIH-2 et le VIS expriment les mêmes protéines que le VIH-1 à l’exception de Vpu. Vpu est exprimée par quelques souches du VIS alors qu’une autre protéine Vpx est exprimée par le VIH-2 et le VIS. plus d’affinité pour les cellules immunitaires activées et infecte préférentiellement les lymphocytes T CD4+ mémoires (Chomont et al. 2009, Yukl et al. 2013, Soriano-Sarabia et al. 2014, von Stockenstrom et al. 2015). Par ailleurs, le VIH-1 infecte d’avantage les lymphocytes T folliculaires helper situés dans les ganglions et les Treg chez les patients sous ARV (Tran et al. 2008, Lindqvist et al. 2012). Le VIH infecte d’avantage les lymphocytes T CD4+ que les macrophages. Les macrophages disposent d’une plus faible concentration de dNTP nécessaires à la transcription inverse de l’ARN viral en ADN proviral (Diamond et al. 2004). Cependant, au cours de la progression de l’infection, la déplétion de lymphocytes T CD4+ est associée à une augmentation du nombre de macrophages infectés qui produisent de nouveaux virions (Smith et al. 2003).