Atteintes sensorimotrices dans la sclérose latérale
amyotrophique chez l’homme
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) a été décrite pour la première fois en 1869. Bien qu’elle soit définie par la combinaison d’atteintes des neurones moteurs corticaux (cellules pyramidales) et spinaux (motoneurones), des formes partielles restreintes aux neurones moteurs corticaux (paralysie pseudobulbaire et sclérose latérale primaire) ou spinaux (paralysie bulbaire progressive et atrophie musculaire progressive) sont également observées. Ces pathologies sont actuellement considérées comme des variantes d’une seule entité clinique, définie en 1962 par le terme de Maladie des Neurones Moteurs (MND, « Motor Neuron Diseases ») [Pradat et al. 2009; Kiernan et al. 2011; de Carvalho et al. 2014]. Depuis les premiers cas cliniques étudiés au XIXe siècle et malgré l’évolution des outils de recherche (autopsie, imagerie, électrophysiologie, génétique, immunohistologie) et des modèles d’étude (in vivo, in vitro, in silico), l’étiologie de la maladie reste à ce jour encore inconnue. Néanmoins, certains mécanismes physiopathologiques ont été identifiés au niveau des cellules neuronales mais également non-neuronales (glie [Philips & Rothstein 2014], myofibrille [Wong & Martin 2010]) impliquant des mutations génétiques menant à la production de protéines toxiques [Van Den Bosch 2011; Vucic, Rothstein, & Kiernan 2014], le stress cellulaire (oxydant [Ferraiuolo et al. 2011], mitochondrial [Vehviläinen, Koistinaho, & Gundars 2014], du réticulum endoplasmique [Lautenschlaeger, Prell, & Grosskreutz 2012]), le transport axonal [Shi et al. 2010] et les fonctions cellulaires (protéasiques [Ilieva, Polymenidou, & Cleveland 2009], autophagiques [Damme et al. 2015], apoptotiques [Murdock et al. 2015], neuro-inflammatoires [Hooten et al. 2015]). La SLA apparaît ainsi comme une maladie multifactorielle [Eisen 1995], initialement considérée comme restreinte à l’atteinte des voies motrices [Feller, Jones, & Netsky 1966] à travers une neuronopathie (atteinte du soma) [Bradley et al. 1983] puis une neuropathie (atteinte de l’axone et de la jonction neuromusculaire) [Kawamura et al. 1981] ; elle tend aujourd’hui à être considérée comme une atteinte multisystémique impliquant notamment l’altération des voies sensitives [Heads et al. 1991] et des interneurones [Turner & Kiernan 2012]. Les symptômes de la maladie sont la conséquence de la dégénérescence des neurones moteurs à travers des mécanismes excitotoxiques [King et al. 2016] résultant de l’hyperexcitabilité des neurones suite à leur hyperexcitation [Leroy & Zytnicki 2015; Clark, Blizzard, & Dickson 2015]. Des études chez des patients et des modèles animaux de la maladie ont ainsi rapporté des preuves de l’atteinte parallèle des afférences sensitives d’un point de vue anatomique [Kawamura et al. 1981; Hammad et al. 2007; Cohen-Adad et al. 2013; Vaughan et al. 2015] et fonctionnel [Zanette et al. 1990; Georgesco et al. 1994; Pugdahl et al. 2006] bien que leur implication dans l’altération fonctionnelle des neurones moteurs n’ait jamais été étudiée. Au cours de ma thèse, nous avons dans un premier temps caractérisé à l’étage spinal et cortical les atteintes anatomo-fonctionnelles des voies sensitives issues de musculature distale cliniquement atteinte, en couplant pour la première fois l’imagerie tenseur de diffusion spinale et l’électrophysiologie indirecte sur l’Homme. Dans un second temps, nous avons caractérisé l’effet induit par ces afférences périphériques sur l’excitabilité des motoneurones suppléant des musculatures proximales cliniquement non-affectées. Il a également été rapporté des preuves de l’atteinte des interneurones d’un point de vue anatomique [Morrison et al. 1998; Maekawa 2004; Stephens et al. 2006] et fonctionnel [Stephens et al. 2006; Jiang et al. 2009; Turner & Kiernan 2012] dans des modèles animaux de la maladie et chez des patients, mais les données restent très limitées. Il a par ailleurs été proposé que l’atteinte des interneurones serait un événement précoce conduisant à l’altération des motoneurones [McGown et al. 2013]. Au cours de ma thèse, nous avons caractérisé l’altération fonctionnelle de divers interneurones spinaux excitateurs et inhibiteurs afin d’envisager leur implication dans le processus pathogénique des motoneurones suppléant des musculatures proximales cliniquement non-affectées. En s’intéressant aux rôles des afférences somatosensorielles dans la pathogenèse de la SLA, mon projet de thèse a permis d’apporter de nouveaux éléments relatifs aux mécanismes de propagation de la maladie. En effet, les afférences sensitives issues des premiers muscles atteints semblent modifier l’excitabilité des neurones moteurs au travers d’un dysfonctionnement précoce des interneurones. Il pourra ainsi être envisagé de nouvelles pistes thérapeutiques visant à enrayer les processus neuro-dégénératifs, non pas directement sur les neurones moteurs, mais sur les interneurones. Dans cette thèse, je vais présenter successivement l’état des connaissances concernant la SLA ainsi que quelques rappels neurophysiologiques, les matériels et méthodes utilisés ainsi que leurs principes généraux et les résultats obtenus. Pour finir, je discuterai et repositionnerai ces derniers dans le contexte général de la recherche sur la SLA, avant de conclure à travers quelques interrogations et perspective. Les études de cas cliniques et le développement progressif de modèles animaux transgéniques de la maladie ont permis d’approfondir nos connaissances mais également de faire évoluer le statut de la maladie.
VOIES MOTRICES
Comme nous avons pu le constater précédemment, la SLA est une maladie dont les symptômes cliniques résultent de l’atteinte des voies motrices. Celles-ci s’organisent autour des cellules pyramidales du cortex moteur et des motoneurones de la corne ventrale de la moelle épinière et du tronc cérébral.
CELLULES PYRAMIDALES & CORTEX MOTEUR
Les cellules pyramidales sont des neurones excitateurs (neurotransmetteur glutamate et/ou aspartate) localisées dans les couches II à VI du cortex cérébral. Elles s’orientent radialement à la surface du cortex et reçoivent leurs afférences d’autres cellules pyramidales ainsi que des noyaux sous-corticaux [Nieuwenhuys 1994; Markram et al. 2004; Moore et al. 2010; Harris & Mrsic-Flogel 2013; Chu & Anderson 2015]. Le cortex moteur (localisé sur le lobe frontal) est quant à lui composé de plusieurs aires impliquées dans la planification/préparation du mouvement à travers les aires motrice supplémentaire (aire 6 de Brodmann) [Roland et al. 1980; Fried et al. 1991; Halsband et al. 1993], prémotrice (aire 44 de Brodmann) [Fried et al. 1991; Halsband et al. 1993; Münchau et al. 2002] et le cortex cingulaire (aire 24 de Brodmann) [Dum & Strick dans Vogt & Gabriel 1993; Nguyen, Breakspear, & Cunnington 2014]. Quant aux projections de la commande motrice à l’étage spinal, elles s’effectuent à partir de l’aire motrice primaire (M1) composée de l’aire 4 de Brodmann [Roland et al. 1980; Fried et al. 1991; Purves 2013]. Le cortex moteur participe également aux intégrations sensorimotrices avec le cortex pariétal (cortex somesthésique) à travers l’aire associative préfrontale, jouant un rôle dans la cognition, la planification et l’attention [Roland et al. 1980; Rizzolatti, Luppino, & Matelli 1998]. Il a été rapporté lors d’études post-mortem et d’imagerie in vivo chez des patients, une atrophie du cortex moteur [Smith 1960] affectant l’aire M1 [Filippini et al. 2010; Verstraete et al. 2010; Canu et al. 2011; Chiò et al. 2014] et associée à la perte des cellules pyramidales [Nihei, McKee, & Kowall 1993; Graham et al. 2004; Mochizuki et al. 2011], mais également une atrophie des aires motrice supplémentaire, prémotrice et du cortex cingulaire [Maekawa 2004; Thivard et al. 2007; Filippini et al. 2010; Verstraete et al. 2010; Verstraete et al. 2011; Chiò et al. 2014]. Une atrophie du thalamus et des ganglions de la base a également été observée [Smith 1960; Sasaki et al. 1992; Kato, Oda, & Tanabe 1993; Sach 2004; Thivard et al. 2007; Wittstock, Wolters, & Benecke 2007; Bede et al. 2013; Chapman et al. 2014; Pradat & El Mendili 2014; Verstraete et al. 2014; Westeneng et al. 2015].
TRACTUS CORTICOSPINAL
Les cellules pyramidales de la couche V de l’aire M1 projettent un éventail de fibres souscorticales constituant la corona radiata qui se regroupe ensuite pour former la capsule interne et donner naissance au tractus corticospinal. Les cellules pyramidales de la couche III de l’aire M1 projettent, quant à elles, sur les aires corticales de l’autre hémisphère cérébral à travers le corps calleux constitué selon l’axe antéro-postérieur du genou (interconnectant les cortex frontaux), du tronc (interconnectant les cortex frontaux, pariétaux et temporaux) et du splénium (interconnectant les cortex temporaux, pariétaux et occipitaux) [Hofer & Frahm 2006; Purves 2013]. Il a été rapporté lors d’études post-mortem et d’imagerie in vivo chez des patients, une atrophie résultant de la dégénérescence et de la démyélinisation des fibres au niveau de la capsule interne et de la corona radiata [Smith 1960; Graham et al. 2004; Sach 2004; Canu et al. 2011; Li et al. 2012; Chapman et al. 2014; Pradat & El Mendili 2014], des colonnes latérales du tractus corticospinal [Smith 1960; Sach 2004; Wittstock, Wolters, & Benecke 2007; Canu et al. 2011; CohenAdad, Zhao, et al. 2013], du corps calleux à travers une atteinte plus importante du tronc et du splénium que du genou [Smith 1960; Yamauchi et al. 1995; Sach 2004; Wittstock, Wolters, & Benecke 2007; Filippini et al. 2010; Canu et al. 2011; Caiazzo et al. 2014; Chapman et al. 2014] et des fibres de la matière blanche interconnectant ou transitant à travers diverses régions corticales et des noyaux sous-corticaux [Smith 1960; Thivard et al. 2007; Canu et al. 2011; Li et al. 2012; Pradat & El Mendili 2014].
MOTONEURONES
Les motoneurones sont organisés en 3 grandes familles : -ɣ (petit diamètre) innervant les fibres musculaires intra-fusales des fuseaux neuromusculaires et contrôlant ainsi leur sensibilité à l’étirement musculaire ; -α (grand diamètre) innervant les fibres musculaires extra-fusales et participant aux contractions musculaires ; -β (diamètre intermédiaire aux précédents) innervant à la fois les fibres musculaires intra- et extra-fusales en assistant la fonction des motoneurones précédents [Kanning, Kaplan, & Henderson 2010; Manuel & Zytnicki 2011; Pierrot-Desseilligny & Burke 2012]. La contraction musculaire des muscles striés squelettiques est ainsi sous le contrôle des motoneurones-α de la corne ventrale de la moelle épinière et des neurones moteurs du tronc cérébral. Les motoneurones innervant un muscle donné s’organisent en noyaux moteurs selon un gradient médio-latéral, suppléant les musculatures proximo-distales. Les motoneurones forment des unités motrices avec les fibres musculaires qu’ils innervent (synapse cholinergique) et dont on distingue 3 types : lentes (S, « slow ») constituées de petits motoneurones-α innervant les fibres musculaires de type I à contraction lente et développant une force relativement faible mais résistantes à la fatigue, rapides et fatigables (FF, « fast-fatigable ») constituées de gros motoneurones-α innervant les fibres musculaires de type IIb et développant une grande force mais fatigables, et rapides et résistantes à la fatigue (FR, « fast-resistant ») présentant des propriétés intermédiaires aux précédents et innervant les fibres musculaires de type IIa [Kanning, Kaplan, & Henderson 2010; Manuel & Zytnicki 2011; Pierrot-Desseilligny & Burke 2012; Purves 2013]. Lors d’une contraction volontaire, la régulation de la force musculaire est obtenue par l’augmentation ou la diminution du recrutement des unités motrices et de leur fréquence de décharge. Le recrutement différentiel des unités motrices obéit au principe de la taille établie par Elwood HENNEMAN qui est fonction de la résistance membranaire ou de la conductance d’entrée . Ainsi, lors d’une contraction de force croissante, les unités motrices 8 seront recrutées des plus petites aux plus grandes, soit les S puis les FR et finalement FF [Kanning, Kaplan, & Henderson 2010; Manuel & Zytnicki 2011; Pierrot-Desseilligny & Burke 2012; Purves 2013]. Bien qu’environ 50-80% des motoneurones-α sont perdus avant que les premières faiblesses et pertes musculaires ne se manifestent [Brown 1973; Sandyk 2006], il a été constaté que les unités motrices ne sont pas équitablement affectées par les processus pathologiques. En effet, le modèle murin pré-symptomatique de la maladie a rapporté la dégénérescence préférentielle des unités motrices de type FF suivie des types FR et la relative conservation des types S [Pun et al. 2006]. Une dégénérescence différentielle similaire a également été rapportée chez les patients [Dengler et al. 1990; Theys, Peeters, & Robberecht 1999] au niveau spinal [Kawamura et al. 1981; Sobue et al. 1981] et cortical [Sobue et al. 1987; Eisen, Kim, & Pant 1992]. De plus, il a été constaté une modification du phénotype des unités motrices de type FF en FR avant la dégénérescence des motoneurones composant les unités motrices de type FF [Kawamura et al. 1981; Kanning, Kaplan, & Henderson 2010], reflétant probablement un mécanisme visant à maintenir le nombre d’unités motrices fonctionnelles à travers un changement de taille mais aussi de fonction. Il est établi qu’au-delà de 60 ans, la perte des unités motrices est un mécanisme physiologique associé au vieillissement, conduisant à la dénervation des fibres musculaires. Il existe des mécanismes de ré-innervation compensatrice permettant de maintenir les propriétés fonctionnelles du muscle à travers un sprouting collatéral originaire des axones d’unités motrices 9 conservées. Cette compensation reste effective tant que le nombre d’unités motrices n’est pas inférieur à 10-20% de l’effectif initial [Brown 1973]. Il a ainsi été observé dans le modèle murin pré- La conductance d’entrée est l’inverse de la résistance membranaire et dépend du nombre de canaux ioniques par unité de surface. Ainsi, plus le soma est 8 petit, plus la conductance d’entrée est petite, plus la résistance membranaire est grande et plus le neurone est facilement excitable. L’hypertrophie des fibres musculaires des unités motrices survivantes pourrait aussi compenser la dénervation, mais des études effectuées sur des muscles de 9 souris partiellement dénervés montrent une récupération fonctionnelle presque complète sans augmentation du diamètre des fibres musculaires [Brown 1973; Dengler et al. 1990]. 21 II. ÉTAT DES CONNAISSANCES symptomatique de la maladie, que certaines unités motrices de type FR sont capables d’une réinnervation partielle mais instable, menant à une seconde dénervation au début de la phase symptomatique. En revanche, les unités motrices de type S sont relativement résistantes aux phénomènes de dénervation à travers un sprouting et une ré-innervation du muscle, et elles sont seulement partiellement déconnectées de leurs cibles musculaires au stade final de la maladie [Pun et al. 2006]. Ainsi, il a été suggéré que les capacités de ré-innervation sont réduites et déclinent avec la progression de la maladie. Par conséquent, les faiblesses et pertes musculaires apparaissent dès lors que le processus de sprouting devient insuffisant pour ré-innerver toutes les fibres musculaires [Brown 1973; de Carvalho, Pinto, & Swash 2008]. Ce mécanisme de ré-innervation est en outre associé au stade précoce de la maladie, à un élargissement des unités motrices survivantes menant à la production de grands potentiels d’unité motrice et à une augmentation de la force de contraction10 [Brown 1973; Dengler et al. 1990] afin de compenser la perte des motoneurones. Mais à des stades plus avancés, le déclin de la force produite par les unités motrices survivantes semble contribuer aux faiblesses musculaires progressives, en complément de la dégénérescence corticospinale et de la réduction du nombre de motoneurones [Dengler et al. 1990]. Il a ainsi été suggéré que les fasciculations observées chez les patients reflèteraient des tentatives de ré-innervation avortées [de Carvalho, Pinto, & Swash 2008]. D’un autre côté, il est établi que les fibres musculaires ré-innervées par les nouvelles collatérales issues du sprouting sont converties dans le sous-type associé aux motoneurones ré-innervant [Pun et al. 2006]. Par conséquent, du fait de la relative conservation des unités motrices de type S au cours de la maladie, il est probable que les patients présentent plus de fibres musculaires de type I. En complément de l’atteinte des motoneurones-α, certains auteurs ont rapporté lors d’études post-mortem, la conservation des motoneurones-ɣ [Kawamura et al. 1981; Sobue et al. 1981], également retrouvée chez la souris mutante [Chang & Martin 2011; Chang & Martin 2011; Yasvoina et al. 2013; Vaughan et al. 2015], alors que d’autres ont rapporté leur atteinte [J. Ravits et al. 2007] en particulier lors d’une atrophie musculaire marquée [Swash & Fox 1974]. Quant aux motoneurones-β, ils ont été trouvés atteints chez les patients [Swash 2012]. Il a également été rapporté l’atteinte des fonctions motrices faciales et bucco-linguales à travers la dégénérescence des noyaux moteurs hypoglosses (XII), trijumeaux (V), faciaux (VII), glossopharyngiens (IX) et vagues (X) [Sandyk 2006; Martin & Chang 2012], ainsi que de la formation réticulaire [Smith 1960] du tronc cérébral. Bien que la SLA soit caractérisée par la dégénérescence des neurones moteurs, des études post-mortem [Eisen, Entezari-Taher, & Stewart 1996; Charles & Swash 2001; Sandyk 2006; Kato 2007; Pradat et al. 2009; Kanning, Kaplan, & Henderson 2010; Martin & Chang 2012; Bae et al. 2013] ont montré que certains sont épargnés même au stade tardif de la maladie. En effet, les fonctions : oculomotrices (sous contrôle des noyaux crâniens oculomoteurs (III), trochléaires (IV) et abducens (VI)), sphinctériennes (sous contrôle des noyaux Onuf du segment médullaire sacral), et sexuelles (sous contrôle du système nerveux végétatif) ne sont pas/peu atteints au cours de la maladie. Les gros motoneurones dégénérant préférentiellement dans la SLA, ils ne peuvent donc pas être responsables de l’augmentation compensatrice de la force 10 [Dengler et al. 1990].
VOIES SENSITIVES
Bien que la présence d’atteintes sensitives ait longtemps été considérée comme excluant la SLA du diagnostic ou comme une conséquence des atteintes motrices [Fincham & Van Allen 1964; Feller, Jones, & Netsky 1966; Schulte-Mattler, Jakob, & Zierz 1999], de nombreuses preuves appuient une atteinte sensitive précoce dans la maladie. En effet, il a été rapporté que celle-ci apparaît tôt dans la maladie et en parallèle des atteintes motrices [Mulder et al. 1983; Cosi et al. 1984; Heads et al. 11 1991; Gregory, Mills, & Donaghy 1993; Mondelli et al. 1993; Hammad et al. 2007; Cohen-Adad, El Mendili, et al. 2013] mais elle progresse peu/pas [Heads et al. 1991; Shefner, Tyler, & Krarup 1991; Mondelli et al. 1993; Theys, Peeters, & Robberecht 1999] et s’exprime à un moindre degré que les troubles moteurs [Kawamura et al. 1981; Mulder et al. 1983; Cosi et al. 1984; Zanette et al. 1990; Heads et al. 1991; Mondelli et al. 1993; Hammad et al. 2007].
Remerciements |
