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ANTIBIOTIQUES [21, 34, 42,43, 44]
Caractéristiques essentielles
Caractéristiques microbiologiques
Activité antibactérienne
Elle est caractérisée par la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) : il s’agit de déterminer la concentration minimale permettant d’inhiber la croissance bactérienne in vitro en milieu liquide.
Elle se caractérise également par la Concentration Minimale Bactéricide (CMB). Elle consiste à trouver la concentration qui laisse vivante au maximum 0,01 % de bactéries dans un inoculum bactérien standardisé à 10⁶ unités.
Pour identifier le ou les germes responsables de l’infection ainsi que pour déterminer la CMI, on réalise un antibiogramme. L’antibiogramme est réalisé classiquement en boîte de Pétri par la méthode des disques, par E-test, mais de plus en plus par des automates. Ce sont toutes les méthodes qui, en évaluant in vitro l’activité des antibiotiques sur une souche bactérienne responsable d’une infection, permettent d’en prédire l’efficacité clinique et de guider ainsi le clinicien dans ses choix thérapeutiques. La réalisation d’un antibiogramme va permettre de déterminer la CMI et ainsi de classer la bactérie responsable de l’infection en espèces « sensible », « intermédiaire », ou « résistante » à l’antibiotique testé.
– Espèces sensibles : La CMI de l’antibiotique est inférieure à la concentration critique inférieure (cela correspond à la concentration de l’antibiotique obtenue dans le plasma à des posologies usuelles). Une antibiothérapie adaptée aura une grande probabilité de succès thérapeutique (sensibilité ≥ 90%).
-Espèces modérément sensibles ou intermédiaires : La CMI est comprise entre la concentration critique inférieure et la concentration obtenue dans le plasma après majoration de la posologie. Le succès thérapeutique dépend d’une concentration suffisante de l’antibiotique au niveau du site de l’infection.
Cependant, les risques d’apparition de résistances sont accrus.
-Espèces résistantes : La CMI de l’antibiotique utilisé est supérieure aux concentrations obtenues in vivo. La chance d’obtenir un succès thérapeutique dans ces conditions est faible, voire nulle.
Spectre antibactérien
Le spectre antibactérien regroupe l’ensemble des bactéries sur lesquelles l’antibiotique est actif. Il permet de déterminer le potentiel d’activité d’un antibiotique ainsi que ses limites. Il répartit les espèces bactériennes selon leur comportement probable vis-à-vis de l’antibiotique (intégrant la résistance naturelle et acquise qui peut varier dans le temps ou selon les lieux) :
Espèces habituellement sensibles = naturellement sensibles à l’antibiotique, inhibées par des concentrations atteintes après administration de l’antibiotique aux posologies validées (prévalence de la résistance acquise inférieure à 10%) ;
Espèces modérément sensibles = naturellement intermédiaires en l’absence de mécanisme de résistance (une augmentation des posologies de l’antibiotique peut être nécessaire) ;
Espèces inconstamment sensibles = la résistance acquise peut être un problème (la prévalence de la résistance acquise supérieure à 10%) ; Espèces résistantes = naturellement résistantes à l’antibiotique.
Résistance bactérienne aux antibiotiques
On distingue :
– les résistances naturelles : présentes chez toutes les bactéries d’une même espèce (Listeria monocytogenes ou entérocoque et C3G ; BGN et glycopeptides ; anaérobies et aminosides).
– les résistances acquises : certaines souches théoriquement sensibles à un antibiotique, acquièrent une résistance vis-à-vis de cet antibiotique (Streptococcus pneumoniae ou Staphylococcus aureus et pénicillines, entérobactéries et β-lactamines).
Les mécanismes de la résistance résultent soit de :
– La mutation chromosomique (importance plus restreinte). Elle ne s’exerce en général que vis-à-vis d’un seul antibiotique et n’est, en principe, pas transférable d’une espèce bactérienne à l’autre. Elle concerne surtout les fluoroquinolones, les rifampicines, la fosfomycine et l’acide fusidique. La pression de sélection des antibiotiques joue là un rôle majeur dans la sélection des bactéries résistantes. Ces antibiotiques ne doivent pas être utilisés en monothérapie sur ces bactéries.
– L’acquisition d’un plasmide (comporte plusieurs gènes de résistance) ou d’un transposon. En clinique, 80 à 90 % des résistances acquises sont d’origine plasmidique. La résistance plasmidique est transférable d’une bactérie à l’autre (qu’elle soit de la même espèce ou d’espèces différentes) et concerne souvent plusieurs familles d’antibiotiques telles que les tétracyclines, les aminosides, les sulfamides, les phénicolés, les β-lactamines. Ce mécanisme explique la diffusion très rapide de germes multirésistants en milieu hospitalier (transmission par manuportage).
Toutefois, quel que soit le mécanisme de la résistance, les souches résistantes peuvent être sélectionnées par l’usage large d’antibiotiques qui vont détruire la flore sensible. Ce phénomène est particulièrement observé en collectivité, c’est-à-dire à l’hôpital, la crèche, la maison de retraite. Les infections nosocomiales sont le plus souvent dues à des germes multirésistants.
Les mécanismes de la résistance peuvent être :
-la sécrétion d’une enzyme (ex: bêtalactamase),
-la modification de la cible d’action de l’antibiotique,
-la diminution de la perméabilité membranaire (porines) à l’antibiotique, et des mécanismes d’efflux.
Caractéristiques pharmacodynamiques
Ces caractéristiques étudient les effets des antibiotiques sur les bactéries.
Bactéricidie
Un antibiotique bactériostatique empêche la prolifération des bactéries et bloque ainsi leur croissance. Il place l’hôte dans de bonnes conditions pour détruire la bactérie. C’est la caractéristique pharmacodynamique des tétracyclines, des phénicolés, des quinolones, et la rifabutine.
Un antibiotique bactéricide tue les bactéries. Les antibiotiques bactéricides (β-lactamines, aminosides, fluoroquinolones) ont des CMB proches des CMI. Ils sont à privilégier dans les infections graves et/ou à inoculum important, ou dans les infections survenant chez des sujets immunodéprimés.
Antibiotique temps – dépendant et concentration – dépendante
L’activité des antibiotiques est dite temps-dépendant lorsqu’elle est fonction de la durée d’exposition des bactéries aux antibiotiques. C’est le cas des pénicillines, des céphalosporines, des glycopeptides et des fluoroquinolones sur les staphylocoques.
L’activité des antibiotiques sur les bactéries est dite concentration-dépendante lorsqu’elle est fonction de la concentration des antibiotiques. Cela concerne les aminosides, les fluoroquinolones sur les BGN.
Effet post-antibiotique
L’effet post-antibiotique pour un couple bactérie / antibiotique est la conséquence de l’action d’un antibiotique sur la croissance bactérienne après suppression du contact bactérie-antibiotique. Cet effet est variable selon la bactérie en cause, l’antibiotique utilisé, sa concentration et le temps d’exposition. Il est généralement quantifié par le délai de recroissance bactérienne après exposition à l’antibiotique. Il peut influer sur le choix des doses et des intervalles de prescription.
Fenêtre de sélection de mutants résistants
Elle correspond à un intervalle de concentrations où l’antibiotique est à risque de sélectionner des mutants résistants. La limite supérieure de cet intervalle peut correspondre à des concentrations beaucoup plus élevées que la CMI, comme cela a été démontré pour les fluoroquinolones. Cela souligne qu’une monothérapie à doses supérieures à la CMI ne prémunit pas dans certaines situations d’un risque de sélection de mutants résistants. Ce risque est d’autant plus grand que le temps pendant lequel les concentrations plasmatiques sont maintenues dans cette fenêtre de sélection est important.
Caractéristiques pharmacocinétiques
La pharmacocinétique étudie le devenir des antibiotiques dans l’organisme.
Absorption
La biodisponibilité des antibiotiques administrés par voie orale est très variable d’une molécule à une autre et influe sur le choix de la posologie.
– Certains antibiotiques ont une excellente biodisponibilité par voie orale. C’est par exemple le cas de la rifampicine, des fluoroquinolones, des sulfamides et dérivés.
– Pour les antibiotiques ayant une biodisponibilité de 50 à 70 % par voie orale, il est possible d’atteindre la même activité clinique par voie orale que par voie parentérale si on augmente la posologie de la voie orale. Il s’agit par exemple des β-lactamines.
– Pour les antibiotiques ayant une biodisponibilité nulle ou très faible par voie orale, il convient impérativement d’avoir recours à la voie parentérale pour obtenir une activité clinique. C’est le cas des aminosides, des polypeptides, et de certaines β-lactamines.
Pour certains antibiotiques, l’alimentation (céphalosporines orales, fosfomycine, quinolones), la consommation de cations divalents provenant de l’alimentation (calcium, aluminium, magnésium) ou des médicaments antiacides peuvent aussi faire chuter significativement leur absorption (tétracyclines, fluoroquinolones).
Distribution
La diffusion de l’antibiotique dans l’organisme se définit par le volume de distribution du médicament. Cette diffusion est modérée pour les β-lactamines, les aminosides et les glycopeptides ; bonne pour les tétracyclines, les macrolides, les fluoroquinolones, les céphalosporines de 3ème génération par voie parentérale, l’acide fusidique et la fosfomycine. Certains sites restent très difficiles d’accès pour les antibiotiques ; c’est le cas du liquide céphalo-rachidien, le cerveau, l’os, la prostate, et les milieux oculaires. En cas d’endocardite, seules des concentrations très élevées permettront d’atteindre ce site.
Demi-vie sérique
Elle est variable selon la nature et la voie d’administration. Elle doit être connue pour déterminer à quelle fréquence sera prescrit l’antibiotique pour qu’une concentration sérique efficace couvre le nycthémère. Certains antibiotiques sont dépourvus d’effets post antibiotiques : c’est le cas des β-lactamines.
Métabolisme et élimination
Ces étapes sont assurées principalement par le foie et le rein, et accessoirement par les poumons et la peau.
En cas d’insuffisance hépatique, il faut ajuster les doses d’antibiotiques au métabolisme hépatique. Cet ajustement est souvent empirique ; il est donc recommandé d’éviter certains antibiotiques tels que les macrolides, l’acide fusidique, les associations amoxicilline-acide clavulanique et rifampicine-isoniazide.
En cas d’insuffisance rénale, on peut utiliser soit des antibiotiques à métabolisme hépatique, sans modification de la posologie, soit des antibiotiques à élimination rénale, avec adaptation de la posologie. La formule de Cockroft permet de calculer la clairance de la créatinine en fonction de l’âge du sujet, de son poids, et de la créatininémie :
Clairance de la créatinine = [(140 – l’âge) x (poids kg)] / [créatininémie (µmol/litre)] X R
R= 1 chez l’homme ; R= 0,85 chez la femme
Paramètres pharmacocinétiques / pharmacodynamiques (PK/PD)
Les paramètres PK/PD permettent de définir les règles d’utilisation d’un antibiotique pour traiter une bactérie donnée en un site d’infection donné en étudiant :
– les caractéristiques microbiologiques (CMI) ;
– les caractéristiques pharmacocinétiques (concentration en antibiotique en fonction du temps)
– les caractéristiques pharmacodynamiques (bactéricidie en fonction des concentrations en antibiotiques).
Effets secondaires des antibiotiques
Généralités
La pharmacovigilance revêt un intérêt tout particulier à chaque stade du développement et de l’usage des médicaments dont les antibiotiques. Même si les effets indésirables des antibiotiques sont relativement peu fréquents et rarement graves, ils doivent être bien connus des prescripteurs pris en compte lors de la prescription, prévus dans le suivi, identifiés et rapportés en cas de survenue.
Les accidents et incidents dus aux antibiotiques ont pour origine :
– Les erreurs thérapeutiques, notamment des erreurs de posologie, de durée, de voie d’administration, le non-respect des contre-indications, l’automédication.
– Les effets indésirables propres aux médicaments liés à l’effet pharmacodynamique principal, à savoir l’action antibactérienne, à l’effet pharmacodynamique secondaire des antibiotiques ou à un état particulier du patient, notamment la réaction d’hypersensibilité.
Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS
I. GENERALITES
II. LES ANTIBIOTIQUES
2.1. Caractéristiques essentielles des antibiotiques
2.2 Effets secondaires des antibiotiques
2.3 Classification des antibiotiques
2.4 Modalités de prescription des antibiotiques
2.5 Recommandations nationales sur le bon usage des antibiotiques
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
III. ATIENTS ET METHODES
3.1. CADRE D’ETUDE
3.2…MALADES ET METHODES
3.2.1. .. Type d’étude
3.2.2. .. Période d’étude
3.2.3. .. Population d’étude
3.2.4. .. Recueil des données
3.2.5. .. Saisie et analyse des données
3.2.6. .. Contraintes
IV. RESULTATS
4.1.Etude descriptive
4.1.1. Données épidémiologiques
4.1.2. Données diagnostiques
4.1.3. Données bactériologiques
4.1.4. . Données de prescription
4.2.Etude analytique
4.2.1. Qualité de la prescription antibiotique
4.2.2. Données évolutives
V.COMMENTAIRES
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXE
