Chirurgie aortique dans le syndrome de Marfan

Atteinte extracardiaque a) Atteinte ophtalmologique

L’ectopie du cristallin ou subluxation est un signe très spécifique et fait partie des deux critères cardinaux du diagnostic positif, elle est retrouvée chez 60% des patients environ. Le diagnostic est réalisé à l’aide d’une lampe à fente, après dilatation pupillaire (Figure 4). Le cristallin est une lentille biconvexe normalement centrée derrière l’iris. Ce centrage se fait grâce à des fibres appelées zonules qui permettent une accroche du cristallin sur 360°. Dans le syndrome de Marfan, la zonule se relâche progressivement jusqu’à entrainer une subluxation qui s’aggrave très progressivement. Au stade initial de subluxation, la vision est tout à fait normale d’où l’importance du dépistage. Progressivement, une myopie ainsi qu’un astigmatisme vont apparaître, facilement corrigeables par des lunettes de vue. La myopie 33 lorsqu’elle est supérieure à 3 dioptries fait partie de l’atteinte systémique des critères de Ghent révisés. A des stades plus avancés, la baisse de la vision s’accentue, avec un risque de vision double et de forts éblouissements à la lumière, ainsi qu’une mobilité extrême du cristallin qui peut engendrer une luxation complète avec une chute du cristallin dans le vitré. A ces stades avancés, une prise en charge chirurgicale est préconisée. D’autres signes, moins spécifiques, peuvent être retrouvés incluant une cornée plate, un globe oculaire allongé, une hypoplasie des muscles ciliaires, une enophtalmie, une hypoplasie de l’iris avec diminution du nombre de cryptes, une pupille excentrée ainsi qu’une iridodonèse, ce qui correspond à un tremblement de l’iris (26). Ces signes moins spécifiques et plus rares ne sont pas recherchés de façon systématique par les ophtalmologues. Figure 4 : Ectopie du cristallin 34 b) Atteinte musculo-squelettique Les patients atteints du syndrome de Marfan sont reconnaissables en général de loin avec un morphotype particulier et une croissance disproportionnée des os longs. On retrouve une déformation du thorax due à une croissance des côtes qui poussent le sternum vers l’avant : pectus carinatum, ou vers l’arrière : pectus excavatum. Le pectus carinatum (Figure 5) est considéré comme étant plus spécifique, il a donc plus de points dans le score systémique. La croissance exagérée des bras et des jambes entraîne une réduction du rapport segment supérieur sur segment inférieur, inférieur à 0.85 pour la population blanche et inférieur à 0.78 pour la population afro-américaine (Figure 5), ainsi qu’une augmentation de l’envergure (distance entre l’extrémité des doigts des deux mains lorsque les bras sont ouverts à l’horizontale) sur la taille supérieure à 1.05 en l’absence de scoliose sévère. La croissance exagérée des doigts se définit par l’arachnodactylie. Deux signes spécifiques sont à rechercher. Le signe du poignet, qui correspond à un chevauchement complet de la dernière phalange du pouce et du cinquième doigt lorsque la main entoure le poignet controlatéral (Figure 6). Le signe du pouce est positif lorsque le pouce mis en abduction dans la paume de la main, dépasse du rebord de la main d’au moins une phalange (Figure 6). On retrouve également des scolioses thoraco-lombaires sévères supérieures à 20°, ainsi qu’une protrusion acétabulaire définie par une protrusion de l’acétabulum d’au moins 3 mm au-delà de la ligne iléon-ischion ou ligne de Kohler sur une radiographie de hanche (Figure 7). Les pieds plats sont fréquemment retrouvés avec une atteinte plus ou moins sévère, pouvant aller d’une forme asymptomatique à une forme sévère avec déplacement médial de la malléole interne, entraînant des atteintes secondaires des genoux et des hanches. L’hyperlaxité ligamentaire est souvent la règle avec survenue d’entorses de façon répétée. 35 Les manifestations cranio-faciales sont fréquentes également. On retrouve une dolichocéphalie (visage allongé), une hypoplasie malaire, un rétrognathisme, des fentes palpébrales obliques vers le bas ainsi qu’un palais arché, ogival avec chevauchement des dents (9) (27). Figure 5 : Forme typique de Marfan avec scoliose, pectus carinatum, grande taille et grande envergure 36 Figure 6 : Signe du poignet (à gauche) et signe du pouce (à droite) Figure 7 : Protrusion acétabulaire, plus marquée à droite 37 c) Atteinte pulmonaire Le pneumothorax spontané est l’atteinte pulmonaire la plus fréquente. Il survient chez environ 10 à 15% des patients (28). L’atteinte de la fonction respiratoire avec un syndrome restrictif est le plus souvent due aux déformations thoraciques (pectus excavatum et scoliose) (29). d) Atteinte neuro-méningée L’ectasie durale est un signe sensible mais non spécifique du syndrome de Marfan qui est défini par un élargissement du cul de sac de la dure-mère avec un amincissement des pédicules (Figure 8). Ce signe faisait partie des critères majeurs dans les critères de Ghent de 1996, mais son importance a été reléguée au second plan avec 2 points dans le score systémique des critères révisés de 2012. Selon les études, ce signe est présent chez 63 à 92% des patients atteints du syndrome de Marfan (30) (31), mais il peut être également retrouvé dans le syndrome d’Ehlers-Danlos ou de Loeys-Dietz. Cette atteinte est le plus souvent asymptomatique et un dépistage par scanner ou IRM est réalisé au moins une fois dans la vie d’un patient suspect de Marfan. 

 Atteinte cutanée

Les vergetures sont fréquentes, observées chez deux tiers des patients (32). Contrairement à la population générale, elles apparaissent sur des zones spécifiques comme la partie antérieure des épaules, la région lombaire en excluant le fait que le ou la patient(e) soit obèse ou enceinte. 4. Génétique et physiopathologie La fibrilline de type 1 est une molécule codée par un ARNm codé par un seul gène, sur le chromosome 15q21, composé de 65 exons codants et de 3 exons non codants. Une mutation faux sens hétérozygote dans ce gène a été découverte pour la première fois par Dietz et al. (33) en 1991 chez deux patients atteints du syndrome de Marfan. Cette protéine composée de 2871 acides aminés est retrouvée dans différents tissus comme la peau, le poumon, les reins, les muscles, la cornée, les cartilages et les vaisseaux. Elles forment des monomères qui se polymérisent en des structures appelées microfibrilles. Elles interagissent 39 ensuite avec les composants de la matrice extra-cellulaire (MEC) comme les intégrines, les fibronectines, les protéines ligantes du TGF béta, sous forme latente (LTBP) et les fibres d’élastine et participent à l’ancrage des cellules musculaires lisses (CML) (Figure 9). Elle contient 47 domaines EGF-like qui sont à l’origine de ponts disulfures intra domaine qui influencent la conformation tridimensionnelle de la molécule. Cette association de fibres élastiques, de la MEC composée des microfibrilles entre autres et des CML, confère à la paroi aortique son élasticité et sa force. Le défaut de synthèse de fibrilline 1 entraîne un défaut d’assemblage des fibres élastiques avec une perte de connexion avec les CML et explique la fragilité de la paroi aortique qui est plus rigide avec perte de son élasticité (34). Figure 9 : Représentation des interactions entre les microfibrilles et la MEC (35) 40 Il existe plus de 2 000 mutations répertoriées, réparties sur l’ensemble du gène. La plupart de ces mutations sont privées, c’est-à-dire spécifiques d’une famille. En effet, seulement 12% de ces mutations ont été retrouvées plus d’une fois chez deux individus non apparentés (34). Il s’agit essentiellement de mutation faux-sens, c’est-à-dire que la mutation entraine le changement d’un acide aminé par un autre, au niveau des résidus cystéines des 47 domaines EGF-like. Il en résulte une perte des ponts disulfures qui serait à l’origine de sa perte de structure et de l’altération de sa fonction (35). Deux théories existent pour expliquer l’effet de ces mutations. La première est celle de l’haplo-insuffisance. La synthèse de la fibrilline 1 normale n’est pas en quantité suffisante pour assurer son rôle. Le principal argument en faveur de cette hypothèse est la conception d’un modèle de souris KI, porteuses d’une mutation faux-sens, hétérozygote (C1039G) qui exprime le phénotype du syndrome de Marfan avec dilatation aortique. L’apport exogène de fibrilline 1 permet de restaurer un phénotype aortique normal (36). Ce modèle confirme que pour certaines mutations, le phénotype n’est pas secondaire à l’accumulation de la protéine mutée mais à l’insuffisance de production de la protéine normale. La deuxième est celle du dominant-négatif. La fibrilline 1 mutée est incorporée dans le polymère de macro-agrégats avec la fibrilline 1 normale. Une seule protéine mutée peut suffire à altérer le fonctionnement du polymère tout entier. Dans un modèle expérimental de souris, l’introduction d’un allèle mutant en présence de deux allèles endogènes normaux entraîne une réduction des fibrillines normales dans la matrice extracellulaire, ainsi qu’une désorganisation des microfibrilles et reproduit un phénotype Marfan (37). Au total, il est possible que certaines mutations soient à l’origine d’une haplo-insuffisance et d’autres d’un effet dominant-négatif. 41 Plusieurs études ont essayé de montrer une corrélation entre génotype et phénotype pour essayer de comprendre les variations phénotypiques d’un patient à un autre (38) (39). La plus grande étude, rapportée sur 1013 patients atteints du syndrome de Marfan ou apparentés, retrouve une probable relation entre génotype et phénotype. Une plus forte probabilité d’ectopie du cristallin est retrouvée en cas de mutation faux sens qui altère le nombre de cystéines. Une mutation non-sens avec transcription d’un codon stop et une absence de synthèse de fibrilline est plus pourvoyeuse d’atteinte musculosquelettique et cutanée sévère. Une mutation faux sens localisée entre les exons 24 et 32 sont à l’origine des formes les plus sévères avec atteintes cardiovasculaires et pronostic plus sombre (40). Cependant, une même mutation dans un même famille peut être à l’origine d’un phénotype très différent. Il y a donc d’autres facteurs en cause à rechercher. Un facteur possible en cours d’étude est la voie des TGF-béta. Le TGF-béta est un facteur de croissance synthétisé par les cellules musculaires lisses et présent dans la matrice extracellulaire et à l’origine de sécrétion de métalloprotéases. Elle est stockée via ses protéines de liaisons (LTBP) dans les microfibrilles. En cas de raréfaction de la fibrilline 1, il y a un défaut de séquestration du TGF-béta sous sa forme liée inactive. Il est donc relargué sous sa forme active et va se lier à ses récepteurs. Cela induit une phosphorylation et une activation de Smad-2. Smad-2 est ensuite transloqué dans le noyau de la CML où il modifie l’expression de certains gènes, notamment ceux codant pour la synthèse des protéines de la matrice extracellulaire (41), comme les métalloprotéases de type 2 et 9 (MMP). Les MMP 2 et 9 entraineraient par la suite une dégradation des fibres de collagène, d’élastine et une entrée en apoptose des CML (42) (43). Dans le modèle de souris Marfan KI, le blocage de la voie de façon spécifique par un anticorps anti-TGF-béta permet de limiter la dilatation aortique des souris, avec une diminution du taux de Smad-2 phosphorylé. Le même résultat est obtenu 42 avec le losartan (44). Cependant, cette augmentation de Smad-2 est également présente chez les patients porteurs d’une mutation du récepteur 1 et 2 du TGF-béta, qui bloque la transmission du signal par ce récepteur et peut-être à l’origine du syndrome de Marfan ou d’autres syndromes apparentés (45). Certaines équipes pensent que l’augmentation de Smad-2 ne serait finalement pas due à la voie du TFG-béta mais à une voie commune observée dans tous les anévrysmes de l’aorte. Des recherches complémentaires sont encore nécessaires pour élucider le mécanisme par lequel les patients porteurs d’une mutation sur les récepteurs de TGF-béta induisent paradoxalement une augmentation du signal de cette voie.