Indication du TEP-TDM au 18F-FDG dans le parcours de soin du mélanome

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Traitements :

Changement de paradigme

Le traitement du mélanome est en constante évolution depuis plusieurs années. Au stade initial, le traitement de référence reste la chirurgie, selon des marges de sécurité dictées par l’indice de Breslow, et qui permettent la diminution du risque de récidive et de complication ultérieur (2). Néanmoins pour les patients non résécables, ou métastatiques, un changement radical de paradigme s’est opéré en l’espace d’une décennie.
Auparavant, pour les stades IV ou III non résécables, la thérapeutique de première ligne était une chimiothérapie à base de Dacarbazine ou de Fotemustine. Elle était associée à des taux de réponses d’environ 13%, dont 5% de réponses complètes, sans amélioration de la survie globale quand on la comparait avec les soins de soutien optimaux (médiane de survie allant de 5,6 à 11 mois) (9). Le traitement adjuvant par interféron alpha, pour les mélanomes à haut risque, était responsable de toxicités non négligeables (grade 3 : 40%), avec un réel impact sur la qualité de vie et un bénéfice sur la survie globale peu probant (10,11). Depuis 2010, des traitements innovants ont été développés à la lumière des découvertes sur l’immunologie et la biologie tumorale.
• Les inhibiteurs de BRAF et de MEK.
Ce sont des thérapies ciblées contre l’activation de la voie des MAP kinases, hyperactives dans certaines mutations BRAF (12,13). Environ 45% des mélanomes sont porteurs de ces mutations. Malheureusement, alors que les taux de réponse initiaux sont élevés et rapides, l’apparition d’une résistance aux thérapies ciblées et la progression de la maladie se produisent chez la majorité des patients, dans un délai moyen de 10 mois (14–16).
• Les inhibiteurs de checkpoints immunitaires.
L’Ipilimumab (anti-CTLA4), puis le Nivolumab et le Pembrolizumab (anti-PD1), ont montré une amélioration très significative de la survie sans progression par rapport aux chimiothérapies, quel que soit le statut mutationnel.
b. Les inhibiteurs de checkpoints immunitaires i. Principe du fonctionnement
Le système immunitaire joue un rôle majeur dans la prévention et le traitement des cancers. La capacité qu’ont les tumeurs malignes d’éviter la destruction immunitaire fait partie des « hallmarks of cancer », introduits par Hanahan et al (17,18). Il est maintenant bien admis que le système immunitaire est responsable de l’immuno-editing : la capacité de reconnaitre et détruire des tumeurs naissantes, mais aussi de sculpter le phénotype tumoral immunogénique (19) – les principaux acteurs de la réponse immunitaire antitumorale étant les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ et les cellules NK. Les checkpoints immunitaires sont des récepteurs exprimés à la surface des tissus périphériques et/ou des cellules immunitaires, impliqués dans la maintenance de la tolérance du soi, et la modulation de la réponse immunitaire.
La première étape de ce processus est celle de l’activation du lymphocyte T (LT). Celui-ci reconnait le complexe antigène tumoral/complexe majeur d’histocompatibilité (Ag/CMH) de la cellule présentatrice d’antigène (CPA) par son récepteur TCR. Son activation nécessite un deuxième signal de costimulation faisant intervenir le liguant B7 de la CPA, et le récepteur CD28 du LT. Cette première phase d’amorce se situe exclusivement dans les tissus lymphoïdes.
Un des récepteurs alternatifs au CD28, le CTLA-4 (« Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 ») dont l’affinité pour B7 est plus grande, apparait juste après cette étape d’activation. Il s’agit d’un co-signal cette fois-ci de régulation négative (B7/CTLA-4) qui inhibe l’activation des LT. Le LT est donc activé via B7/CD28, puis inhibé via B7/CTLA-4. Cette régulation négative du LT est bloquée par l’Ipilimumab.
Secondairement à la phase d’amorce, une phase effectrice se situant dans les tissus périphériques permet aux LT déjà activés de libérer leur activité cytolytique en reconnaissant l’antigène tumoral via leur TCR sur le CMH tumoral.
La régulation négative de cette étape fait intervenir cette fois-ci le récepteur Programmed Death 1 (PD-1). Il est exprimé à la surface des LT activés et intervient après une longue exposition aux Ag tumoraux. Son ligand (PD-L1) est présent sur les cellules cancéreuses mais également dans le microenvironnement inflammatoire (tumoral ou non). Cette régulation négative du LT peut être bloquée dans le mélanome par des anti-PD1 (Nivolumab, Pembrolizumab).
ii. Les molécules utilisées dans le mélanome métastatique
L’Ipilimumab fut la première immunothérapie ayant montré un bénéfice sur la survie globale chez des patients ayant un mélanome stade III inopérable ou IV, dont la maladie progressait malgré une première ligne de chimiothérapie.
En 2010, une publication du New England Journal of Medicine a démontré que la médiane de survie globale était de 10 mois chez des patients recevant de l’Ipilimumab et gp100 (glycoprotéine 100, un vaccin peptidique). En comparaison, elle était de 6,4 mois chez les patients recevant gp100 seul (HR pour le décès de 0.68, p<0.001) (20).
Par la suite, le Nivolumab a montré sa supériorité sur la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS), comparé à la Dacarbazine ou l’Ipilimumab (21,22).

Table des matières

I. Les mélanomes
a. Définition
b. Incidence
c. Histologie
d. Facteurs pronostiques anatomo-clinico-biologiques validés :
II. Traitements :
a. Changement de paradigme..
b. Les inhibiteurs de checkpoints immunitaires
i. Principe du fonctionnement
ii. Les molécules utilisées dans le mélanome métastatique
iii. Tolérance et effets indésirables :
III. L’imagerie par tomographie par émission de positron, couplée à la tomodensitométrie (TEP TDM) au 2-deoxy-2-fluoro-D-glucose (18F-FDG)
a. Principes fondamentaux
b. Indication du TEP-TDM au 18F-FDG dans le parcours de soin du mélanome
c. Profils de réponses sous ICIs et évolution des critères Tep scanographique
IV. Etat de l’art des marqueurs prédictifs de la réponse à l’immunothérapie utilisable en pratique courante15
a. Biomarqueurs :
i. Biomarqueurs tissulaires
ii. Biomarqueurs sériques :
iii. Biomarqueurs cytologiques
b. Marqueurs cliniques
i. L’indice de performance
ii. Les effets indésirables auto-immuns
iii. L’atteinte métastatique ou la charge tumorale
c. Paramètres TEP-scanographique
i. Charge tumorale
ii. Organes lymphoïdes
V. Question de l’étude
VI. Article.
VII. Discussion
VIII. Conclusions
IX. Bibliographie
X. Tableaux et figures
XI. Annexes de l’article