Leucémie Lymphoïde Chronique

Epidémiologie

La LLC est la plus fréquente des leucémies dans les pays occidentaux (30%) alors qu’elle est rare en Afrique et en Asie (5%) [5–8]. Aux Etats Unis, environ 15000 nouveaux cas sont diagnostiqués par année [7]. En France, en 2012, on estimait à 4664 le nombre de nouveaux cas diagnostiqués dont 60% survenaient chez l’homme.

L’incidence standardisée sur la population mondiale est de 4,4/100000 personnes/année chez l’homme et 2,2/100000 personnes/année chez la femme, soit un sex-ratio de 2. La LLC est une pathologie du sujet âgé. En effet, l’incidence augmente avec l’âge passant chez l’homme de 1,2/100000 entre 40 et 44ans à 52,5/100000 entre 90 et 94 ans ; et chez la femme de 0,5/100000 à 22,6/100000 [7]. Cependant, 14% des patients atteints de LLC ont moins de 55 ans [8]. 1.2. Facteurs de risque L’étiologie de la LLC reste à ce jour inconnue [7,9]. Les facteurs environnementaux ne semblent pas jouer un rôle important dans la survenue de la maladie. La LLC serait la seule leucémie pour laquelle il n’a pas été mis en évidence de corrélation entre l’exposition à des irradiations ou à des composants chimiques [10].

A l’inverse, les facteurs génétiques semblent jouer un rôle dans la pathogénie de la maladie. En effet, des études épidémiologiques ont montré l’existence dans 5 à 10% des cas de LLC d’une prédisposition familiale [11,12] avec un risque relatif 8,5 fois plus élevé chez les descendants de patients porteurs de la maladie comparée à la population générale [13–15] avec une apparition précoce de la maladie et une évolution plus sévère [16,17].

Physiopathologie

En dépit des considérables avancées dans la compréhension des mécanismes intimes de développement de la cellule leucémique de la LLC, cette pathologie demeure une maladie mal cernée sur le plan physiopathologique. 

Origine de la cellule B CD5+ dans la LLC

L’équivalent normal du lymphocyte B CD5+ de la LLC a été retrouvé au niveau du ganglion sur la bordure du centre germinatif puis dans la rate et les amygdales. Il représente 15% des cellules B du sang normal [5]. La LLC semble ainsi avoir pour origine l’expansion d’un sous Leucémie Lymphoïde Chronique 6 clone minoritaire de lymphocytes normaux dont certaines cellules ont subi une transformation maligne. La cellule de la LLC a longtemps été considérée comme dérivant d’un lymphocyte B naïf au repos. Cependant, des études génétiques et phénotypiques ont permis de mettre en évidence deux sous-groupes de LLC : l’un dérivant de lymphocytes B exprimant des gènes d’immunoglobulines mutés et correspondant à la prolifération de lymphocytes B ayant été en contact avec l’antigène dans le centre germinatif ; l’autre exprimant des gènes d’immunoglobulines non mutés et correspondant à la prolifération de lymphocytes B naïfs [5,18]. 

Rôle de l’apoptose

La LLC a longtemps été considérée comme une maladie cumulative des lymphocytes B bloqués en phase G0 du cycle cellulaire. Il est bien établi que dans la LLC, il existe une dérégulation de l’apoptose en rapport avec des altérations géniques et des changements dans l’expression de nombreux régulateurs apoptotiques [19,20]. Deux principales voies d’apoptose sont connues (Figure1A) et dans la LLC c’est essentiellement la voie de la caspase 9 (voie intrinsèque) qui est en cause. Il existe plusieurs régulateurs de l’apoptose, en particulier les protéines de la famille Bcl-2. Elles sont caractérisées par la présence de 1 à 4 séquences courtes appelées domaines BH (Bcl-2 Homology). Plus de 20 molécules de la famille Bcl-2 ont été identifiées, réparties en 3 sous familles (Figure 1B) : le sous-groupe anti-apoptotique (Bcl-2, Bcl-xl et Mcl-1) avec 4 domaines BH ; le sous-groupe pro-apoptotique (Bax, Bak et Bok) avec 3 domaines BH et le 3 ème sous-groupe, également pro-apoptotique (Bim, Bad, Bid) avec un seul domaine BH.