Manifestations hématologiques de la maladie de Biermer

PATHOGENIE 

Au cours de la maladie de Biermer il existe une hypovitaminémie B12 secondaire à un déficit en facteur intrinsèque et/ou en cellules pariétales. Sur le plan structural, la vitamine B12 est une macromolécule comportant un noyau corrine plan, formé de quatre molécules de pyrrole, au centre duquel se trouve un atome de Cobalt et une structure benzimidazole-ribose-acide phosphorique liée à ce noyau (fig 1). Cet ion cobalt peut fixer divers substituants :cyanure (cyanocobalamine), hydroxyl (hydroxocobalamine), méthyl (méthylcobalamine) et adénosyl (adénosylcobalamine) [1]. Figure 1: Structure de la cobalamine [1] Page 4 La cobalamine est apportée exclusivement par l’alimentationd’origine animale (foie, rognons, crustacés, fromage, …). Le régime végétal en est presque dépourvu. La vitamine B12 arrive à l’estomac liée à des protéines animales puis s’en dissocie sous l’action de la pepsine et de l’acide chlorhydrique pour se lier à la protéine R qui est une glycoprotéine appelée haptocorrine. L’haptocorrine est produite par les cellules pariétales gastriques et les glandes salivaires. Au niveau de l’estomac, la vitamine B12 se lie également au facteur intrinsèque (FI) mais faiblement en présence de la protéine R. La vitamine B12 est libérée de la protéine R dans l’intestin par les protéases pancréatiques pour se lier à nouveau au FI. Le complexe facteur intrinsèque- cobalamine (FI-Cbl) se fixe sur un récepteur endocytique dénommé cubiline, localisée sur la membrane apicale de la bordure en brosse de l’iléon. Le récepteur permet l’internalisation dans l’iléon distale du complexe FI-Cbl. Ensuite, la vitamine B12 est liée à une protéine porteuse : la transcobalamine II (TC). Ce complexe TC-Cbl passe alors dans le sang portal et la TC délivre la vitamine B12 à la moelle osseuse et aux autres tissus par un processus d’endocytose via un récepteur spécifique synthétisé par les cellules. La TC subit une digestion lysosomiale et les cobalamines intracellulaires sont transformées en forme active (méthylcobalamine, adénosylcobalamine) [1]. La TC délivre également une grande partie de la vitamine B12 au foie qui est un organe de stockage.Un (1) à 5 µg de cobalamine libre est absorbée tout le long de l’intestin par une diffusion passive. Cet aspect explique la possibilité d’administrer la vitamine B12 par voie orale au cours de l’anémie de Biermer. Page 5 La vitamine B12 circulante est liée à la transcobalamine I (TCI), synthétisée en grande partie par la lignée granuleuse. Une isoprotéine de la TCI, la TCIII, délivre aussi une partie de la vitamine B12 au foie. Les réserves en vitamine B12 sont entre 2 et 3 mg et les besoins quotidiens sont entre 2 et 5µg. C’est ce qui explique le long délai (3- 6 ans) qui sépare le début de la carence en vitamine B12 des premiers signes cliniques. L’élimination de la cobalamine se fait dans la bile, les urines, les selles et la desquamation cellulaire [1]. La vitamine B12 a une fonction de coenzyme assurant avec des enzymes spécifiques le transfert de radicaux monocarbonés dans deux types de réactions : l’isomérisation et la transméthylation. Ainsi, la vitamine B12 intervient dans la déméthylation de l’acide folique (méthyltétrahydrofolate) qui est débarrassé de son groupe méthyl et se transforme en tétrahydrofolate (THF)[1]. La vitamine B12 est aussi impliquée dans la méthylationde l’homocystéine en méthionine, nécessaire à la conversion du méthylTHF en THF. Une carence en vitamine B12 ralentit la déméthylation du 5-méthylTHF, entraîne une accumulation de l’homocystéine (fig2) [1]. Cbl : Cobalamine, THF tétrahydroxyfolate, DHF : dihydoxyfolate Figure 2 : Réactions métaboliques des coenzymes cobalamiques

 PHYSIOPATHOLOGIE 

Le défaut de réplication de l’ADN entraîne une diminution de la division cellulaire des précurseurs médullaires. La carence en vitamine B12 prive, la cellule de THF et de méthylène-THF, nécessaires à la synthèse de l’ADN [1]. Ceci explique la grande taille des cellules. Des anomalies cinétiques sont aussi observées [1]. Les précurseurs médullaires sont ralentis, voire arrêtés au niveau de la phase S et G2 du cycle cellulaire. Ceci est à l’origine d’une apoptose [1]. Les cellules ont alors une grande probabilité d’être phagocytées et détruites par les macrophages de la moelle osseuse. Il existe une hématopoïèse inefficace en raison d’un taux élevé de mort cellulaire, d’où le contraste entre une moelle riche en précurseurs et la cytopénie périphérique[1]. A côté des anomalies quantitatives, la rigidité membranaire et la baisse de déformabilité des hématies, associées à la dysfonction endothéliale (vasoconstriction, agrégation plaquettaire, activation de l’adhésion, activation du système monocytes, activation de la coagulation) induite par l’hyperhomocytéinémie sont à l’origine du pseudo-MAT [1, 6]. Cet hyperhomocytéinémie secondaire entraine aussi, une transformation procoagulante endothéliale par inhibition de la protéine C, de la thrombomoduline, et activation du facteur tissulaire et du facteur V. Ces phénomènes sont à l’origine des manifestations thromboemboliques 

 Diagnostic positif 

 Circonstances de découverte La maladie de Biermer est d’installation insidieuse. Les manifestations hématologiques peuvent être révélatrices. Il s’agit de de symptômes liés à l’anémie :anémie clinique,syndrome anémique, anémie hémolytique, cœur anémique ; ou à la thrombose veineuse. Ces manifestations hématologiques peuvent être asymptomatiques et être évoquées devant des signes biologiques découverts lors de l’exploration d’autres signes de la maladie de Biermer (dermatologiques, digestifs, neurologique). 

Manifestations hématologiques 

Anémie Les symptômes liés à l’anémie sont les principales manifestations hématologiques de la maladie de Biermer [1]. Il s’agit de l’anémie clinique, du syndrome anémique, de l’anémie hémolytique et du cœur anémique. . L’anémie clinique est une pâleur au niveau des muqueuses, de la pulpe des doigts, des ongles et de la paume des mains. Le syndrome anémique se développe habituellement de manière progressive ce qui le rend tolérable par la majorité des patients même si, l’anémie est profonde. Il se manifeste sur le plan fonctionnel par, une asthénie physique, une dyspnée d’effort voire un angor chez le sujet âgé, des vertiges, des palpitations, des céphalées et des acouphènes. L’examen retrouve la pâleur des muqueuses associée à une tachycardie régulière et des souffles systoliques cardiaques anorganiques. Page 8 L’anémie hémolytique se manifeste par une pâleur des muqueuses associée à un ictère avec des urines foncées non mousseuses, de volume normal et à des selles normocolorées. Les stigmates de l’hémolyse sont une augmentation de la bilirubine libre sérique, de la lacticodeshydrogénase (LDH) et une chute de l’haptoglobine. Le cœur anémique associe des signes de l’anémie à ceux de l’insuffisance cardiaque globale. 

 Anomalies de l’hémogramme

La seule modification de départ est l’augmentation du volume globulaire . Classiquement la numération formule sanguine objective une anémie macrocytaire . Le taux d’hémoglobine est bas en dessous de 12 g/dl chez la femme ou de 13 g/dl chez l’homme. Le volume globulaire moyen (VGM) dépasse 100 femtolitre (fl). La teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine (TCMH) et la concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH) sont normales ou abaissées lors de la coexistence d’une carence en fer, ou d’une hémoglobinopathie, ou d’une inflammation . Le taux de globules blancs est variable. Souvent, il existe une leucopénie avec neutropénie  Le taux de plaquettes est normal ou bas. La thrombopénie est très sévère au stade avancé de la maladie, ou rentre dans le cadre du pseudo-MAT . La cytopénie peut concerner plusieurs lignées réalisant soit une bicytopénie, soit une pancytopénie.