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Impact mondial du paludisme
Le paludisme est un problème majeur de santé publique et fait partie des 3 maladies prioritaires de l’OMS avec le VIH/SIDA et la tuberculose. C’est la parasitose la plus répandue à travers le monde et plus d’un tiers de la population mondiale est actuellement exposée au risque de paludisme. En 2019, la prévence du paludisme dans le monde était estimée à 230 millions de cas, dont 410 000 décès majoritairement dus à P. falciparum. L’Afrique est la région du monde qui paye le plus lourd tribut au paludisme, regroupant plus de 82% des cas et 94% des décès (11).
Depuis plus de dix ans, grâce à l’utilisation de moustiquaires imprégnées, des Tests de Diagnostic Rapide (TDR) et du développement de nouveaux traitements dérivés de l’artémisinine, l’incidence mondiale du paludisme a diminué. En effet, entre 2010 et 2019, l’OMS estime qu’elle a été réduite de 70% en Asie du Sud-est et de plus de 20% en Afrique. Cependant cette baisse de l’incidence a considérablement ralenti et n’évolue plus depuis cinq ans. En Amérique du Sud, l’incidence du paludisme a même récemment augmenté (Figure 1)
Le paludisme touche principalement les personnes les plus vulnérables :
– les femmes enceintes, surtout lors de leur première grossesse. Le paludisme peut alors être responsable d’anémies sévères et d’autres complications graves chez la mère pouvant conduire à des avortements spontanés ou à des bébés mort-nés. En 2019, l’OMS estime que 11,6 millions de femmes enceintes (soit un tiers des grossesses) ont été infectées par P. falciparum en Afrique sub-saharienne, alors que la mortalité due au paludisme grave durant la grossesse était d’environ 50% (11).
– les nourrissons, ayant un système immunitaire encore incompétent
– les enfants de moins de 5 ans. Ils représentent environ 70% des décès dus à P. falciparum
(un enfant meurt du paludisme toutes les 5 minutes). En 2018, 24 millions d’enfants en Afrique sub-saharienne ont été touchés par le paludisme.
– les personnes immunodéprimées et notamment celles porteuses du VIH
– les migrants et les voyageurs en zone d’endémie n’ayant pas d’immunité spécifique contre
les parasites du paludisme.
Les stratégies de prévention et de lutte contre le paludisme énoncées par l’OMS se multiplient (moustiquaires imprégnées d’insecticides, traitements préventifs, …) mais restent difficiles à mettre en place à grande échelle. Le paludisme impacte sensiblement le développement du pays dans lequel il sévit, ayant des conséquences sociales et économiques importantes. En effet, il touche majoritairement les classes sociales les plus défavorisées qui n’utilisent pas les moyens de lutte adaptés pour se protéger des piqures de moustiques et qui ont des difficultés d’accès aux structures de soins. Début 2020, l’OMS estime encore que plus de 30% des enfants présentant une fièvre n’ont pas accès à une structure de soins leur permettant de bénéficier d’une prise en charge adéquate (11). De plus, les enfants ayant souffert de paludisme sévère ont plus de difficultés de scolarisation, de par l’absentéisme scolaire et les séquelles éventuelles. Pour les mêmes raisons, les adultes atteints de paludisme constituent un frein à la croissance économique de leur pays et limitent sa productivité.
L’Europe est la première région au monde qui est parvenue à éliminer le paludisme (22). Entre 1995 et 2015, le nombre de cas autochtones recensés est passé de 90 000 (principalement en Europe de l’Est) à zéro cas (23). Une surveillance accrue est encore en cours afin d’éviter une possible réintroduction du paludisme en Europe. Cependant, sous l’effet de la mondialisation et de la multiplication des échanges internationaux, des cas de paludismes d’importation ou d’aéroport sont toujours constatés.
En France, le paludisme a disparu depuis 1930 en métropole et depuis 1970 en Corse. On dénombre cependant encore des cas de paludisme d’importation, et la France est actuellement le premier pays européen touché par ce mode de transmission. Chaque année, environ 5000 cas sont pris en charge en France métropolitaine dont plus de 300 paludismes graves et moins d’une dizaine de cas mortels (6). La grande majorité des cas, principalement dus à P. falciparum, se développe chez des personnes originaires d’Afrique de l’Ouest et d’Afrique Centrale. Le paludisme reste encore présent dans certains DOM-TOM et notamment en Guyane française et à Mayotte.
En 2020, la pandémie mondiale de COVID-19 a rajoutée une difficulté supplémentaire dans la lutte contre le paludisme. Mi-novembre, environ 22 millions de cas et 600 000 décès dus au COVID-19 ont été signalés dans les pays endémiques du paludisme. En dépit des efforts intenses mis en place pour surmonter cette crise, les perturbations dans le diagnostic et le traitement du paludisme sont évalués entre 5 et 50% dans l’ensemble des pays endémiques, entrainant, selon l’OMS, des dizaines de milliers de décès supplémentaires (11). « Alors que la COVID-19 continue à se propager rapidement, l’OMS tient à adresser un message clair aux pays d’Afrique touchés par le paludisme. Ne réduisez pas vos activités prévues pour la prévention, le diagnostic et le traitement du paludisme. Si une personne vivant dans une zone impaludée a de la fièvre, un diagnostic doit être posé et elle doit être prise en charge dès que possible. » P. Alonso, Directeur du programme mondial de lutte antipaludique de l’OMS, mars 2020.
Classification
Embranchement : Apicomplexa
Classe : Sporozoea (Sous-classe : Coccidia)
Ordre : Eucoccidia (Sous-ordre : Haemosporina)
Famille : Plasmodidae
Genre : Plasmodium
L’agent du paludisme, ou Plasmodium, est un protozoaire parasite, c’est-à-dire un organisme eucaryote unicellulaire, vivant à l’intérieur des cellules de l’homme (hépatocytes puis globules rouges). Pour pénétrer dans ces cellules, il est doté d’un complexe apical composé de différentes structures participant à l’invasion (rhoptries, granules denses, micronèmes) qui permettront de créer à l’intérieur du globule rouge (GR), la vacuole parasitophore, séparant le parasite du cytoplasme (Figure 2) (24). De plus, Plasmodium serait capable de sélectionner le GR le plus apte à l’accueillir en fonction de l’âge et de l’état du GR (25).
Les différentes espèces de Plasmodium
Sur plus d’une centaine d’espèces de Plasmodium actuellement identifiées, cinq espèces sont capables d’infecter l’homme : P. falciparum, vivax, ovale, malariae et knowlesi. Certains patients peuvent être poly-parasités et donc être infectés simultanément par plusieurs espèces plasmodiales.
P. falciparum est l’espèce la plus largement répandue à travers le monde. Sa transmission est stoppée en dessous de 20°C, expliquant ainsi sa présence dans les zones tropicales et intertropicales (majoritairement en Afrique, mais également en Asie du Sud-est, dans la zone Méditerranéenne et dans le Pacifique) (1). P. falciparum infecte spécifiquement l’homme et est à l’origine de la grande majorité des paludismes graves et notamment du neuropaludisme. P. falciparum se distingue des autres espèces plasmodiales car il possède une propriété essentielle dans sa physiopathologie : la séquestration des GRi dans les différents tissus de l’organisme. L’importance de cette séquestration mais surtout sa localisation dans les tissus profonds et notamment le cerveau conditionnent le degré de sévérité de l’infection. Sa durée d’incubation est d’environ 7 à 12 jours, correspondant à la phase hépatique, asymptomatique chez l’homme. Puis l’invasion des GR se traduit par une fièvre tierce maligne liée à l’éclatement des GR suite à la multiplication des parasites. L’infection à P. falciparum évolue sans rechute. Son séquençage complet, réalisé en 2002, a permis d’identifier 14 chromosomes et plus de 5 500 gènes. De plus, P. falciparum est caractérisé par un polymorphisme génétique important (24). Les recombinaisons génétiques, les pressions immunitaires de l’hôte et de l’environnement sont à l’origine de la diversité génétique du parasite et de ses antigènes. Ce polymorphisme génétique et protéique constitue une stratégie du parasite pour éviter le système immunitaire de l’homme et développer des mécanismes de résistance aux antipaludiques.
P. vivax est une espèce ayant une répartition large (fréquemment retrouvé en Amérique latine, en Asie, et en Afrique du Nord) mais est quasi absente en Afrique noire. En effet, les GR Duffy négatifs, majoritairement retrouvés chez des individus vivants en Afrique sub-saharienne, sont dépourvus du récepteur membranaire nécessaire à l’infection par P. vivax (26). P. ovale est très proche de P. vivax mais sévit où ce dernier n’est pas, c’est-à-dire en Afrique noire. Il est également retrouvé dans quelques foyers en Asie du sud-est et dans certaines îles du Pacifique. Ces deux parasites sont strictement humains et sont responsables d’une fièvre tierce bénigne pouvant parfois évoluer en paludisme grave (27, 28). Leur durée d’incubation est de 15 jours mais des cas de rechutes ont été décrits et peuvent apparaitre jusqu’à 4 ans après l’infection (29, 30).
P. malariae présente une répartition plus clairsemée mais mondiale. Son hôte habituel est l’homme mais il peut également toucher le singe. Il est responsable d’une fièvre quarte bénigne pouvant parfois entrainer des complications rénales (31). Sa durée d’incubation est de 2-3 semaines avec des rechutes possibles pouvant aller jusqu’à 20 ans après l’infection (32).
P. knowlesi sévit en Asie du Sud-est. Son hôte habituel est le singe macaque mais l’homme peut être occasionnellement infecté par ce parasite (33, 34). Le diagnostic d’une infection à P. knowlesi chez l’homme est difficile car le parasite est souvent confondu avec P. malariae ou P. falciparum (35). L’infection se manifeste par une fièvre quotidienne et des complications sévères peuvent apparaitre.
Le vecteur
Le paludisme est transmis à l’homme par l’intermédiaire d’un vecteur : l’anophèle femelle (Figure 3). Parmi plus de 400 espèces d’anophèles décrites dans la littérature, toutes ne sont pas capables de transmettre le paludisme (9). On en compte cependant une cinquantaine dont les principales sont Anopheles gambiae, en Afrique, Anopheles darlingi en Amérique du Sud et Anopheles stephensi en Asie.
Les anophèles se développent dans des zones chaudes et humides, expliquant ainsi l’importante prévalence du paludisme dans ces lieux. La femelle n’est fécondée qu’une seule fois par l’anophèle mâle. Leur reproduction se fait dans l’eau où la femelle va venir pondre ses œufs. Ce derniers se transformeront alors en larves aquatiques et, à la suite de 4 mues successives, en nymphes puis en anophèles adultes (36). La durée de vie d’un adulte est de seulement quelques semaines et dépend fortement des conditions environnementales, notamment de la température. Sa longévité aura ainsi des conséquences sur l’efficacité de la transmission du parasite et donc de la maladie. De plus, la surface d’action des anophèles ne dépasse pas deux kilomètres, expliquant les différences de prévalence du paludisme entre deux zones géographiquement proches (9).
Seule la femelle est hématophage. Elle pique l’homme et se nourrit de son sang pour la maturation de ses œufs. L’anophèle femelle pique le soir et la nuit, attirée par le CO2, et le sébum dégagé par les hommes. Une seule piqûre infectante, silencieuse et indolore, suffit à transmettre le paludisme (36). Le moustique joue donc le rôle de vecteur de la maladie, et l’homme de réservoir du parasite. Figure 3 : Anophèle femelle, moustique vecteur du paludisme (source : https://moustiques.fr)
Cycle de développement
Le cycle complet de développement de Plasmodium passe obligatoirement par deux hôtes :
1/ l’homme, hôte intermédiaire, où il effectue deux cycles asexués (ou schizogoniques) : la première phase est hépatique (exo-érythrocytaire), et la seconde sanguine (érythrocytaire)
2/ le moustique vecteur, hôte définitif, où il effectue son cycle sexué (ou sporogonique) (Figure 4).
Cycle asexué chez l’homme
Le premier cycle hépatique est totalement asymptomatique. Il n’a lieu qu’une fois et dure 1 à 3 semaines selon l’espèce. Il débute au cours du repas sanguin de l’anophèle femelle. Le moustique parasité injecte à l’homme quelques dizaines de sporozoïtes (ou formes infestantes) qui migrent rapidement jusqu’au foie via la circulation sanguine. Durant cette courte période, les parasites sont visibles par le système immunitaire de l’hôte et peuvent donc être éliminés par des mécanismes de phagocytose. Une fois à l’intérieur des hépatocytes de l’homme, les parasites sont moins vulnérables et peuvent donc assurer leur multiplication et leur maturation. Dans le foie, les sporozoïtes deviennent des hépatozoïtes qui, après maturation se transforment en schizontes exo-érythrocytaires, appelés corps bleus (37). Après une phase de maturation et de multiplication, les cellules hépatocytaires vont éclater libérant ainsi dans la circulation sanguine des milliers de mérozoïtes.
Dans le cas de P. vivax et ovale, les parasites peuvent rester quiescents dans les hépatocytes, sous la forme d’hypnozoïtes, expliquant ainsi les phénomènes de rechute observés pour ces espèces et absents pour P. falciparum (38). Ce phénomène n’a jamais été observé pour P. malariae qui présente cependant des accès de reviviscence tardifs jusqu’à 20 ans après l’infection.
Le second cycle chez l’homme est un cycle sanguin pouvant s’effectuer plusieurs fois. Il dure 48h pour P. falciparum, vivax et ovale, et 72h pour P. malariae, ces périodicités correspondent aux différents pics fébriles observés lors des accès palustres. Le cycle débute par la pénétration par endocytose des mérozoïtes dans les GR. Ils évoluent rapidement en différentes phases : en anneau (ou bague à chaton), puis en trophozoïtes et en schizontes endo-érythrocytaires.
Pour se développer, le parasite utilise les ressources de l’hôte et la machinerie cellulaire du GR. En effet, il a la capacité de consommer et dégrader l’hémoglobine (Hb), et d’éliminer ses déchets toxiques en les transformant en cristaux d’hémozoïne, pigments malariques pyrogènes responsables des accès fébriles, formant des amas pigmentaires intracytoplasmiques (39). La membrane du GR infecté (GRi) est alors altérée. Sa morphologie et sa composition changent. De plus, le GRi par P. falciparum exprime à sa surface des protéines parasitaires appelées antigènes variants de surface (VSA), notamment la protéine PfEMP1 (Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1) codée par une famille de 60 gènes var et localisée au niveau de protubérances appelées knobs (40, 41). Le GRi présente ainsi un contour irrégulier, plus antigénique et moins déformable (Figure 5). De par ses 60 gènes, PfEMP1 présente une variabilité antigénique qui rend la tâche complexe à la réponse immune pour la production d’anticorps (Ac) spécifiques efficaces. Ces protéines parasitaires conditionnent la virulence du parasite et leur localisation dans les différents organes. Par exemple, lors d’un neuropaludisme, elles participent à la séquestration des hématies infectées dans les organes profonds et notamment le cerveau en interagissant avec les récepteurs membranaires des cellules endothéliales tapissant les vaisseaux sanguins. Cette cytoadhérence permet aux GRi d’échapper au système immunitaire et à leur destruction dans la rate. Dans le cas du neuropaludisme, la cytoadhérence des GRi aux cellules endothéliales composants la barrière hémato-encéphalique (BHE) induit une obstruction du flux sanguin, et participe à la pathogénèse.
Après maturation et multiplication au sein des GRi, les parasites, sous forme de schizontes, se transforment en corps en rosace et font éclater les GRi induisant une hémolyse et la libération de plusieurs dizaines de mérozoïtes dans la circulation sanguine qui pourront ainsi infecter de nouvelles hématies. La destruction des GRi va également libérer de l’hémozoïne, des facteurs parasitaires, des glycoprotéines et glycolipides (GPI), etc… (37). Après un certain nombre de cycles ou suite à un stress, les parasites peuvent évoluer en gamétocytes mâle et femelle qui resteront dans la circulation sanguine dans le but d’être récupérés par un moustique sain lors de son repas sanguin.
Contrairement à P. falciparum, les gamétocytes de P. vivax sont rapidement retrouvés dans la circulation sanguine, avant même l’apparition des premiers symptômes accélérant donc la transmission palustre (42).
Cycle sexué chez le moustique
Chez l’anophèle femelle, le cycle sexué du parasite dure entre 10 et 20 jours. Dans l’estomac du moustique, sous l’influence de la diminution de la température, d’une augmentation du pH et de la présence d’acide xanthurinique, les gamétocytes ingérés évoluent en gamètes mâle mobile et femelle qui vont fusionner pour donner un zygote puis un ookinète (petit œuf mobile) (37). Ce dernier passera par effraction l’épithélium de l’estomac et se transformera en oocyste (œuf immobile) après fixation dans la paroi externe de l’estomac du moustique, moins de 24h après son le repas sanguin. Après multiplication, l’oocyste évoluera en sporocyste contenant environ 10 000 sporozoïtes (formes infestantes) qui migreront jusqu’aux glandes salivaires du moustique dans l’attente d’un futur repas sanguin.
Les différents modes de transmission
Contamination par le vecteur
L’intensité de la transmission dépend de facteurs parasitaires, de l’hôte, du vecteur mais également de l’environnement. La transmission est plus intense dans les zones où les moustiques vecteurs vivent plus longtemps, notamment grâce à un climat adapté (température, pourcentage d’humidité, pluies, faible altitude). En général, il n’y a peu de transmission dans les centres-villes des grandes agglomérations, la transmission sévissant plutôt en périphérie et dans les zones rurales. De plus, les caractéristiques génétiques et immunitaires des populations exposées au paludisme influencent fortement la transmission du parasite (enfants de moins de 5 ans, mouvement de populations non immunisées, spécificité génétique conférant aux individus un facteur de protection ou de gravité palustre, …).
* Le paludisme autochtone : C’est une infection contractée dans une zone d’endémicité palustre. Dans les zones hyperendémiques, le paludisme survient surtout chez les femmes enceintes, les enfants de 6 mois à 10 ans et les immunodéprimés. Les personnes vivant dans ces zones auront en effet développé, au bout d’une dizaine d’années, une réponse Ac spécifique de la population plasmodiale de la zone (43, 44).
* Le paludisme d’importation : Il correspond à une infection palustre observée hors zone d’endémie, chez une personne revenant d’une zone d’endémie. En France, le nombre de cas de paludisme d’importation s’élève à environ 5000 par an dont quelques centaines de paludismes graves. Il est donc impératif de diagnostiquer et traiter ces patients en urgence.
Paludisme transfusionnel
Les cinq espèces de Plasmodium infectant l’homme peuvent être transmises lors d’une contamination par le sang : lors d’une transfusion, suite à un accident d’exposition au sang ou lors du partage de seringue chez les usagers de drogues par intraveineuse (IV). Plasmodium étant un parasite intra-érythrocytaire, sa viabilité dépend donc de celle des GR. Ainsi, le risque de transmission du paludisme existe uniquement lors d’une contamination à partir de sang frais avec des GR intacts. La conservation des poches de sang au réfrigérateur ne permet pas de tuer les parasites qui peuvent résister environ 2 semaines à 4°C (45). C’est pourquoi en France, la recherche du parasite est systématique pour chaque don de sang. Malheureusement, dans la plupart des pays où le paludisme est endémique, ce dépistage n’est pas réalisé, sous-évaluant l’impact de cette voie de contamination.
Table des matières
INTRODUCTION GENERALE
PARTIE 1 : REVUE BIBLIOGRAPHIQUE
I – LE PALUDISME A PLASMODIUM FALCIPARUM
I-1. Le paludisme à travers l’histoire
I-2. Impact mondial du paludisme
I-3. Les acteurs
I-3.1) Le parasite
I-3.2.1/ Classification
I-3.2.2/ Les différentes espèces de Plasmodium
I-3.2) Le vecteur
I-3.3) Cycle de développement
I-3.3.1/ Cycle asexué chez l’homme
I-3.3.2/ Cycle sexué chez le moustique
I-3.4) Les différents modes de transmission
I-3.4.1/ Contamination par le vecteur
I-3.4.2/ Paludisme transfusionnel
I-3.4.3/ Paludisme congénital ou transplacentaire
I-4. Tableaux cliniques et biologiques
I-4.1) Accès palustre simple
I-4.2) Accès palustres graves à P. falciparum
I-4.2.1/ Neuropaludisme
I-4.2.2/ Autres formes de paludismes graves
I-5. Diagnostics et traitements
I-5.1) Diagnostics
I-5.1.1/ Diagnostic de présomption
I-5.1.2/ Diagnostic de certitude
I-5.2) Traitements
I-5.2.1/ Les principaux antipaludiques et leurs cibles
I-5.2.2/ Traitement du paludisme à Plasmodium falciparum
I-6. Prévention et lutte
I-6.1) Les moyens actuellement disponibles
I-6.1.1/ Lutte antivectorielle
I-6.1.2/ Traitement préventifs
I-6.1.3/ La recherche vaccinale
I-6.2) Bilan et objectifs de l’OMS
I-7. Résistance parasitaire
II – PATHOGENESE ET MECANISMES DE DEFENSE DE L’HOTE
II-1. Facteurs génétiques et résistance innée
II-2. Immunité antiplasmodiale
II-2.1) Immunité innée
II-2.1.1/ Les principales populations cellulaires
II-2.1.2/ Régulation de l’immunité innée
II-2.2) Immunité adaptative
II-2.2.1/ Immunité à médiation cellulaire : rôles des lymphocytes T
II-2.2.2/ Immunité à médiation humorale : rôle des lymphocytes B
II-3. Rôles des monocytes/macrophages dans la physiopathologie du neuropaludisme
II-3.1) Origine et différenciation
II-3.2) Classification et hétérogénéité des monocytes/macrophages
II-3.2.1/ Les trois sous-populations de monocytes
II-3.2.2/ La polarisation M1/M2 des macrophages
II-3.3) Propriétés des monocytes/macrophages
II-3.3.1/ La phagocytose
II-3.3.2/ Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC)
II-3.3.3/ Production de cytokines
II-3.3.4/ Production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et de dérivés nitrés (RNI)
II-3.4) Tolérance et mémoire immunitaire des monocytes
II-4. Synthèse des mécanismes physiopathologiques conduisant au développement du neuropaludisme
II-5. Stratégies immunothérapeutiques impliquant les monocytes/macrophages
II-5.1) Les immunomodulateurs
II-5.2) Autres traitements adjuvants testés en protocole de recherche
PARTIE 2 : TRAVAUX DE RECHERCHE
INTRODUCTION
I – REPONSE MONOCYTAIRE CHEZ L’HOMME AU COURS DU NEUROPALUDISME, FACTEURS DE RISQUE ET DE RESOLUTION DU NEUROPALUDISME : PREMIERE
ETUDE MENEE CHEZ LES PATIENTS BENINOIS PRESENTANT UN PALUDISME
SIMPLE, UN NEUROPALUDISME OU UNE ANEMIE SEVERE PALUSTRE (2014-2016) :
ARTICLE ROYO ET AL., SCIENTIFIC REPORTS
I-1. Introduction
I-2. Matériels et méthodes
I-3. Résultats et discussions
I-3.1) Article Royo et al : Changes in monocytes subsets are associated with clinical outcomes in severe malarial anaemia and cerebral malaria
I-3.2) Résultats annexes (non publiés) :
I-4. Conclusion
II – ROLE ET CARACTERISATION DES SOUS-POPULATIONS MONOCYTAIRES AU COURS DU NEUROPALUDISME DANS UN MODELE MURIN DE RESOLUTION
II-1. Introduction
II-2. Matériels et méthodes
II-3. Résultats et discussions
II-3.1) Présentation du modèle
II-3.2) Cinétique des sous-populations au niveau cérébral, splénique et sanguin dans ce modèle
II-3.3) Caractérisation des sous-populations monocytaires dans le modèle
II-3.3.1/ Etude protéique
II-3.3.2/ Etude génique
II-3.4) Dosage de cytokines dans les plasmas et cerveaux totaux
II-4. Conclusion
III – ETUDE NEUROCM CHEZ DES PATIENTS PRESENTANT UN PALUDISME SIMPLE OU UN NEUROPALUDISME (2018)
III-1. Introduction
III-2. Matériels et méthodes
III-3. Résultats
III-3.1) Détermination des groupes cliniques définitifs
III-3.2) Caractéristiques socio-démographiques et clinico-biologiques des patients NEUROCM
III-3.2.1/ Analyse des critères socio-démographiques des patients
III-3.2.2/ Analyse des données déclaratives sur le parcours et les symptômes cliniques précédant l’accès palustre des patients
III-3.2.3/ Analyse des données cliniques des patients
III-3.2.4/ Analyse des données biologiques des patients
III-3.3) Cinétique des sous-populations monocytaires au cours du neuropaludisme
III-3.3.1/ Stratégie de gating des sous-populations monocytaires
III-3.3.2/ Pourcentages des sous-populations monocytaires dans chacun des groupes
III-3.4) Caractérisation des sous-populations monocytaires au cours du neuropaludisme
III-3.4.1/ Etude protéique
III-3.4.2/ Etude génique
III-3.4.3/ Etude de la capacité des monocytes à produire des ROS
III-3.4.4/ Dosage des cytokines et chimiokines dans les plasmas
III-3.4.5/ Dosages urinaires de différents marqueurs des réponses pro/anti-inflammatoires et oxydantes
III-4. Discussion
III-5. Conclusion
CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
