SYNDROME DE WEST ET BETAMETHASONE

INTRODUCTION 

Le syndrome de West (SW) est une encéphalopathie épileptique sévère du nourrisson qui se manifeste le plus souvent entre le 3 ème et le 7 ème mois de vie. Il se caractérise par une triade clinico- électrique comportant : des spasmes épileptiques en salves, un retard ou une régression du développement psychomoteur et un pattern électroencéphalographique appelé hypsarythmie [24]. Le SW peut être classé en symptomatique (68%), cryptogénique (24%) ou idiopathique (8%) [6]. La conférence de consensus américaine de 2010 sur les spasmes infantiles [77] simplifie cette classification en deux entités distinctes : le SW symptomatique dans lequel les patients présentent un développement psychomoteur anormal et /ou une étiologie clairement établie et le SW cryptogénique dans lequel les patients présentent un développement psychomoteur normal sans étiologie retrouvée. Le traitement du SW est un véritable challenge dans le monde. Depuis des années, divers choix thérapeutiques ont été proposés et évalués aux Etats unis, au Japon et en Grande Bretagne [32]. Malgré cela les données restent insuffisantes et limitées à cause du caractère rétrospectif de la majorité des études, du nombre limité de patients inclus, de l’utilisation des médicaments antiépileptiques (MAE) en nombre et posologies variables ainsi que de la définition de l’efficacité thérapeutique [26]. Il n’existe toujours pas de véritable consensus pour guider ce choix thérapeutique. Selon l’ILAE (International League Against Epilepsy), l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) est le traitement de choix pour le contrôle à court terme du SW (niveau B de recommandation), les corticoïdes | 3 oraux sont probablement efficaces dans ce contrôle à court terme (Niveau C), le vigabatrin est peut-être efficace dans le contrôle à court terme du SW (Niveau C), en particulier dans le cas de sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) (Niveau C) [107]. Le traitement de première ligne demeure l’ACTH, le vigabatrin et les corticoïdes oraux mais certains patients ne peuvent pas répondre ou ne peuvent pas recevoir ce traitement à cause de ses effets indésirables, de son inaccessibilité et/ou de son coût dans certaines régions [71]. Dans ces cas, les médicaments tels que le clonazépam, le valproate de sodium (VPA), le topiramate, la pyridoxine, le régime cétogène, les lipostéroïdes et la chirurgie peuvent être utilisés sans preuves suffisantes d’efficacité [71]. L’efficacité thérapeutique varie considérablement en fonction de l’hétérogénéité des pathologies sous-jacentes, des protocoles médicamenteux et des modalités évolutives. Les corticoïdes ont prouvé leur efficacité dans le SW [2,31,41,56,98]. Le coût élevé, l’inaccessibilité et les effets secondaires de l’ACTH et la prednisolone, de même que l’indisponibilité du vigabatrin au Sénégal limitent l’utilisation de ces médicaments dans notre pays. Dès lors, certains médicaments faciles d’accès peuvent s’offrir comme alternative. Le but de cette étude était d’évaluer la réponse à la bétaméthasone ainsi que l’évolution à court terme d’une série de patients atteints du SW et régulièrement suivis dans deux hôpitaux de référence de Dakar. Mémoire du DES de Neurologie présenté par Ngoungoure Halima F.S. 

 PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE

Définition 

Le syndrome de West est une encéphalopathie épileptique sévère du nourrisson qui se caractérise par la triade clinico- électrique : spasmes épileptiques (SE) en salves, retard ou une régression du développement psychomoteur et une hypsarythmie sur le tracé électroencéphalographique (EEG)

 Historique 

Le SW a été décrit la première fois par un chirurgien anglais William James West en 1841 dans la revue The Lancet. Il avait observé les spasmes chez son propre fils, qui était âgé d’environ 4 mois à cette époque. Il les a nommés « tics de Salaam ». En 1952, Gibbs et Gibbs ont décrit le pattern EEG caractéristique de ce syndrome appelé hypsarythmie [24]. En 1979, Kellaway introduit le terme de spasme épileptique, avec une description vidéo-EEG détaillée de ces crises 

 Epidémiologie

 Dans le monde, le SW représente 2% des épilepsies de l’enfant et 25% de toutes les épilepsies qui débutent dans la première année de vie. Plusieurs études d’incidence des spasmes infantiles (terme utilisé dans la littérature anglosaxonne pour désigner le SW) ont été rapportées avec un taux de 1,6 à 4,5 pour 10 000 naissances vivantes dans les pays développés [12,48,64,81,94], avec une prédominance masculine. L’âge de survenue varie entre 3 et 12 mois, avec une moyenne de 5 mois [29,49,60,66,72]. Nous n’avons pas retrouvé de données d’incidence, ni de prévalence en Afrique.

 Classification

 De nombreuses classifications de crises et maladies épileptiques ont été proposées depuis 1969 [23]. Ces classifications ont été révisées plusieurs fois, en 1981, 1989, et 2017 [4,20,80,88]. Le terme de « spasmes infantiles » apparait pour la première fois dans la classification des épilepsies et des syndromes épileptiques généralisés de 1989 [80]. Plus tard, en 2010 dans un rapport de l’ILAE sur la révision de la terminologie et des concepts des crises et des épilepsies, les spasmes épileptiques sont classés dans la catégorie des « crises non classées » [4]. La dernière classification de l’épilepsie parue en 2017 met l’accent sur la topographie du début de la crise : focale, généralisée ou inconnue. Dans cette classification les spasmes épileptiques rentrent dans ces trois catégories [80]. Figure 1 Début focal Conscience intacte Début moteur automatismes atonique clonique spasmes épileptiques hyperkinétique myoclonique tonique Début non moteur dysautonomie troubles du comportement cognitif émotionnel sensoriel Focal avec bilatéralisation tonicoclonique Début généralisé Moteur tonico-clonique tonique clonique myoclonique myoclono-tonico-clonique atonique spasmes épileptiques Non moteur (absence) typique atypique myoclonique myoclonie oculaire Début inconnu Moteur tonico-clonique spasmes épileptiques Non-moteur troubles de comportement Non classées Conscience altérée Figure 1 : Classification opérationnelle des crises épileptiques -ILAE 2017 (Epilepsia©ILAE) Traduction française | 7 A côté de cet axe sémiologique, il y a un autre axe étiopathogénique (figure 2) qui nous permet de distinguer au sein du SW, des formes idiopathiques, symptomatiques et cryptogéniques : – les formes idiopathiques (nouveau concept : génétique), -les formes symptomatiques secondaires à une lésion connue du système nerveux central (nouveau concept : structurelle, métabolique, infectieuse ou immunitaire), – les formes cryptogéniques sont présumées symptomatiques d’une cause qui échappe encore à nos moyens d’investigation (nouveau concept : inconnue). CC CO- morbidit& Co-morbidités Structurelle Génétique Infectieuse Métabolique Immunitaire Type d’épilepsie Syndromes épileptiques Inconnue Type de crises* Etiologie Focal Généralisé Inconnu Focal Combiné :Généralisé et focal Généralisé Inconnu Figure 2 : Cadre pour la classification des épilepsies-ILAE 2017 *Correspond au début de la crise (Epilepsia©ILAE) Traduction française | 8 

Physiopathologie

 La physiopathologie du SW est encore non élucidée. Tout comme dans d’autres syndromes épileptiques, une hyperexcitabilité et un défaut d’inhibition corticale ont été mis en évidence dans la plupart des cas [44]. Des études de neurobiologie, de neuroimagerie fonctionnelle et le développement de modèles animaux de SW, ont permis de comprendre les mécanismes impliqués dans ce syndrome. Les deux hypothèses majeures concernant la physiopathologie sont probablement un dysfonctionnement des systèmes de neurotransmetteurs [18, 38] ou un dysfonctionnement du système immunitaire [39,69]. Nous développerons ces deux hypothèses ensuite nous parlerons de la désynchronisation développementale associée à l’hypsarythmie et de la pharmaco-résistance. Hypothèse de l’hormone corticotrope (CRH) Une hypothèse propose que le stress de causes variables dans le développement précoce conduise à la libération de l’hormone corticotrope (CRH), ce qui provoque une augmentation de l’excitabilité neuronale et les spasmes [90]. Les preuves de cette hypothèse d’excès de CRH sont des niveaux réduits d’ACTH dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients atteints du SW et de l’efficacité connue du traitement hormonal (ACTH et corticoïdes) dans le traitement du SW. A l’état actuel des connaissances, nous ne savons pas encore si le stress seul est suffisant pour déclencher des spasmes. Hypothèse du N-Méthyl-D-Aspartate (NMDA) Il a été rapporté au cours des crises induites par le NMDA, des comportements moteurs en flexion tonique du corps appelés emprosthotonos. Les spasmes induits par le NMDA sont sensibles aux fortes doses d’ACTH et au vigabatrin. Des études génétiques ont mis en évidence une mutation de novo du récepteur NMDA 1 (GRIN1) chez certains patients avec le SW. | 9 Hypothèse du rôle de la neuroinflammation et du système immunitaire [76] L’efficacité des corticoïdes et de l’ACTH dans le SW a fait évoquer des liens entre des mécanismes neuroinflammatoires et le SW. Les cytokines et autres marqueurs de l’inflammation ont été étudiés sporadiquement chez des patients atteints du SW. L’augmentation des populations de lymphocytes T CD3 + et CD4 +, du ratio lymphocytes T CD4 +/8+ ainsi que les concentrations sériques accrues d’IL-1ß, d’IL-12, de la protéine 1β inflammatoire des macrophages et d’IL-6 a été observée chez ces patients. Fait intéressant, parmi les modèles animaux (multiple hit model), les processus inflammatoires sont l’un des plus déclencheurs de spasmes épileptiques. Ces résultats cliniques et précliniques suggèrent que les cascades inflammatoires peuvent être une cible thérapeutique à découvrir dans le SW. Les effets anti-inflammatoires des traitements actuels (ACTH, corticoïdes) et expérimentaux (rapamycine) sont certainement prometteurs dans cette voie cible. Désynchronisation développementale et hypsarythmie Les régions du cerveau qui génèrent les spasmes épileptiques dans le SW ont été débattues depuis des décennies. Des études initiales ont suggéré qu’un dysfonctionnement de certaines régions du tronc cérébral et une désynchronisation temporelle entre les processus de maturation des régions cérébrales (affectées et non affectées) pourraient être responsables de la génèse des spasmes et de l’hypsarythmie [83]. Par la suite ce concept a été élargi. Sur la base d’études au PET scan, l’hypothèse selon laquelle les spasmes infantiles étaient produits par une interaction fonctionnelle anormale entre le tronc cérébral et une anomalie corticale focale ou diffuse a été émise. | 10 Pharmaco-résistance Le SW est actuellement considéré comme une perturbation des réseaux, impliquant les structures corticales et sous-corticales. L’activation pathologique du réseau impliqué à n’importe quel point de déclenchement pourrait théoriquement déclencher des spasmes. Jusqu’à présent, le seul modèle animal expérimental démontrant des lésions structurelles est le modèle de lésions cérébrales multiples (multiple-hit model) par infusion continue de tétrodotoxine (TTX). Ce modèle est actuellement le seul testé qui présente une pharmacorésistance relative aux traitements disponibles : aucune réponse à l’ACTH et réponse transitoire au vigabatrin ou un analogue du vigabatrin (CPP-115).

 Diagnostic positif 

Signes cliniques

 Spasmes épileptiques

 Les spasmes épileptiques représentent la manifestation la plus typique du SW. Les spasmes sont des contractions brèves (0,2-2 secondes) de la musculature axiale et para-axiale pouvant être en flexion, en extension ou mixtes (flexion-extension). Ils surviennent le plus souvent en salves dont la fréquence est variable. Un spasme est plus lent qu’une secousse myoclonique mais plus rapide qu’une crise tonique. Les formes subtiles à type de révulsion oculaire, grimace et mouvement de la tête peuvent être observés [20]. Type de spasmes : Les spasmes en flexion sont les plus fréquents suivis des spasmes mixtes et rarement des spasmes en extension isolée [48,60,1]. Cette classification des spasmes n’a aucune valeur étiologique, thérapeutique ou pronostique dans le SW. Par conséquent, une classification basée principalement sur la topographie et l’étendue de la contraction musculaire a été proposée [104]. Les SE sont le plus souvent symétriques. Les spasmes asymétriques indiquent | 11 toujours une étiologie symptomatique tandis que les spasmes symétriques sont observés dans les SW symptomatiques et cryptogéniques [22,104]. Horaire des spasmes : les SE surviennent le plus souvent au réveil et pendant les périodes d’éveil, moins fréquemment durant le sommeil lent (3%) et exceptionnellement durant le sommeil paradoxal [39,40]. La période de somnolence juste avant ou après le sommeil, les bruits intenses , les stimulations tactiles ou l’alimentation agissent comme des facteurs favorisant les SE, contrairement à la stimulation lumineuse. Paroxysmes associés aux spasmes : certains événements paroxystiques peuvent être associés aux SE : gémissements, cris, cyanose, sourire, confusion, grimace, hoquet, expression faciale effrayée, plissement des paupières, regard fixe, révulsion oculaire, mouvements latéraux des yeux, nystagmus, tremblement des extrémités, arrêt respiratoire, incontinence urinaire [104]. Autres types de crises associées aux spasmes : les crises généralisées tonico-cloniques, focales motrices, myocloniques, atoniques et toniques peuvent précéder ou suivre les SE. Les crises focales peuvent aussi se combiner à des SE en une seule crise [40,104]. Certaines publications, rapportent une prédominance de crises généralisées tonico-cloniques [29,49]. Quant aux crises atoniques ou toniques elles sont responsables de chutes brutales et peuvent s’observer dans les SW à début tardif. 

 Développement psychomoteur 

Dans le SW un retard psychomoteur peut précéder ou suivre le début des spasmes. Il est présent dans 70% de cas avant le début des spasmes [29,47,49,67] et dans 30 %, les enfants sont normaux avant le début des spasmes. La régression du développement psychomoteur survient habituellement au début des spasmes et affecte la tenue de la tête, l’exploration manuelle et la poursuite oculaire. L’hypotonie axiale, l’absence de grasping ou | 12 de contact oculaire sont des facteurs de mauvais pronostic. Ces anomalies du développement psychomoteur sont le plus souvent observées dans le SW symptomatique.

Electroencéphalographie (veille et sommeil) 

Patterns intercritiques Hypsarythmie typique 

 L’hypsarythmie (hypsos = haut) est le pattern EEG intercritique typique du SW, il est présent chez 2/3 de patients. Ce pattern désigne un tracé anarchique, entremêlant des ondes lentes et des ondes aigues géantes, arythmiques, et asynchrones (Figure 3 et 4).Ces anomalies s’associent à des pointes et polypointes multifocales. En raison de leur grande amplitude (généralement > à 200 µV/cm), les composantes individuelles et leur localisation sont impossibles à détecter aux sensibilités utilisées en routine (100 µV/cm). Il n’y a pas de rythme normal reconnaissable : c’est un tracé chaotique [36]. L’hypsarythmie typique est plus susceptible d’être retrouvée au début de la maladie et surtout à un âge précoce. L’hypsarythmie peut disparaître pendant le sommeil paradoxal (stade REM), mais elle peut être retrouvée avec une plus grande sensibilité à d’autres stades du sommeil. Au cours du sommeil lent, l’hypsarythmie se fragmente, ce qui se traduit par des décharges répétitives et discontinues de pointes, polypointes ou ondes lentes de grande amplitude, qui apparaissent plus synchrones que durant la veille. Ces décharges sont séparées par une activité EEG de faible amplitude pouvant contenir les fuseaux du sommeil. Ce pattern EEG peut se voir chez certains enfants avec un tracé de veille relativement normal, essentiellement au début des SE. Hypsarythmie atypique : Des patterns modifiés ou atypiques d’hypsarythmie sont décrits dans 1/3 de cas. Leur présence dépend du stade | 13 évolutif pendant lequel l’enregistrement a été réalisé, et aussi du traitement. De plus, diverses modifications du schéma de base ont été décrites. D’après des études randomisées ces patterns atypiques n’auraient pas de traduction pronostique [64]. Hrachovy [36] a décrit parmi ces hypsarythmies atypiques plusieurs patterns à savoir :l’hypsarythmie avec hypersynchronisation interhémisphérique, l’hypsarythmie asymétrique ou unilatérale, l’hypsarythmie avec une activité focale prédominante, l’hypsarythmie avec des épisodes d’atténuation de voltage généralisée ou focale (variante suppression-burst), l’hypsarythmie avec une prédominance d’activités lentes de haut voltage asynchrones, généralisées et peu de pointes et d’ondes aigues multifocale