Synthèse d’oxindoles par chimie radicalaire
des xanthates

La première réaction de cyclisation radicalaire aromatique à partir de xanthates a été découverte au laboratoire par J. E. Forbes74. Lors du traitement du xanthate JF1 dans des conditions radicalaires, des traces de l’oxindole JF3 ont été détectées en plus du produit de cyclisation attendu JF2 (cf. schéma IV-1) Depuis, le laboratoire a mené de nombreuses études sur l’application de la chimie radicalaire des xanthates à la synthèse de noyaux aromatiques, que ce soit avec les indolines, les indanes, les azaindolines et azaoxindoles, les γ-spirolactones, les tétralones, les 2-aminotétralines, les arylpipéridinoneset les benzazepinones89 (voir partie I chapitre II). 

1. Schéma de synthèse d’oxindoles par voie radicalaire 
2. Résultats précédemment développés au laboratoire pour les azaoxindoles 

Un choix possible, et qui a déjà été étudié au laboratoire par le docteur El Qacemi41 pour la synthèse d’azaoxindoles (cf. schéma IV-2), est de partir d’un hétéroaromatique halogéné 1, de le fonctionnaliser par une amine comme la tert-butylamine (ou une autre amine aliphatique comme la n-butylamine) par une substitution nucléophile aromatique pour donner l’aniline 2, qui est ensuite acétylée par du chlorure de chloroacétyle pour donner l’amide 3. Le chlore en α de l’amide est déplacé par le sel d’O-éthyl xanthogénate de potassium et le xanthate obtenu 4 est traité dans des conditions radicalaires pour permettre la cyclisation sur l’aromatique et donner ainsi l’oxindole protégé 5. Cette synthèse possède l’avantage certain de la simplicité, mais aussi quelques inconvénients : • les conditions de réaction : la première réaction de substitution nucléophile aromatique par l’amine se fait dans des conditions relativement drastiques, surtout si l’amine utilisée est la tert-butylamine (chauffage en tube scellé, milieu très concentré, voire sans solvant) ce qui limite le type de groupes fonctionnels présents sur le noyau (pas d’ester, d’amide, de cétone …). Une alternative serait de procéder par un couplage de BuchwaldHartwig, ce qui n’aurait cependant pas de sens économique vu qu’il s’agit de la première étape de la synthèse. 

• l’utilisation de cycles aromatiques polyhalogénés peut s’avérer impossible dans certains cas, où il serait impossible d’avoir la sélectivité désirée ou de limiter la première étape de substitution nucléophile aromatique à une monosubstitution.
• l’utilisation d’un groupe protecteur tert-butyle, dont la déprotection peut requérir des conditions rudes (utilisation d’acide trifluoroacétique à chaud par exemple), peu compatibles avec la présence de certains groupes fonctionnels.

Proposition de synthèse

 Le but de notre travail était d’utiliser le savoir-faire précédemment acquis sur les azaoxindoles pour mettre au point une méthode de synthèse d’oxindoles toujours fondée sur la même étapeclé de cyclisation radicalaire à l’aide d’un précurseur xanthate (cf. schéma IV-3), mais surtout avec une préparation du précurseur 6 plus douce, plus largement applicable et la plus économique possible. • un type de composés de départ présentant à la fois un large choix commercial et un coût le plus faible possible, • un groupe protecteur peu cher, facile à mettre en place et à retirer, et compatible avec la réaction de cyclisation radicalaire clé, • des réactions pouvant se purifier par simple précipitation/filtration, afin d’être applicables sur de grandes échelles. Cette caractéristique de faible solubilité des substrats (dans un ou des solvants à déterminer) doit forcément venir du groupe protecteur utilisé, afin que la méthodologie soit applicable quelque soit le type de substrats utilisés. La voie que nous avons décidé d’étudier (cf. schéma IV-4) consiste à partir d’une aniline 8 comme substrat de départ, de la protéger avec un groupe méthylphtalimide pour donner l’intermédiaire 9 et de continuer ensuite la synthèse comme précédemment. Cette méthode, en faisant appel à des anilines comme précurseurs de base, remplit parfaitement les conditions requises de large choix et de coût. Elle permet aussi a priori d’avoir facilement accès à des produits finaux polyhalogénés, puisqu’il n’y a pas d’étape de substitution nucléophile aromatique à réaliser pour arriver au précurseur final 11. D’autre part, le groupe protecteur méthylphtalimide répond a priori aux critères recherchés : il est compatible avec des conditions radicalaires, il est connu194 pour conduire à des produits peu solubles dans un certain nombre de solvants (éthanol ou toluène en particulier), permettant donc des purifications par précipitation, et enfin il n’utilise pas de réactifs coûteux pour être mis en place (voir paragraphe ci-après 2.a).