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Propriétés pharmacologiques du paracétamol

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du paracétamol reste un sujet controversé et au stade des hypothèses. Cependant, des récentes études convergent sur le fait que le paracétamol a principalement une activité au niveau du système nerveux central.

• Inhibition de la voie cyclo-oxygénase (COX)

La famille des enzymes COX est responsables du métabolisme de l’acide arachidonique en prostaglandine de type G2 (PGG2), molécule instable qui est, à son tour, convertie en de nombreux autres composés inflammatoires qui sont impliqués dans les processus de la douleur et de la fièvre.
Certains auteurs pensent que le paracétamol possède une activité inhibitrice des COX hypothalamiques [38]. Des études récentes ont suggéré que le paracétamol inhiberait, au même titre que les pyrazolés, une isoforme particulière des COX appelée COX-3 par réduction de la forme oxydée, réduisant ainsi le niveau de la PGE2 dans le système nerveux central. La COX-3 serait une variante de la COX-1 présente au niveau central. Ainsi, le paracétamol n’aurait pas d’action directe sur la COX-1 et la COX-2, les deux formes de COX sur lesquelles agissent les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) comme l’aspirine. Il faut aussi noter que l’expression de la COX-3 chez l’homme demeurerait incertaine.
Roberts et Marrow, quant à eux, pensent que le paracétamol bloque COX-1 et COX-2, comme l’aspirine, mais seulement dans un environnement inflammatoire particulier où la concentration des peroxydes n’est pas élevée. En effet, une augmentation de la concentration des peroxydes augmenterait l’oxydation du Paracétamol, ce qui inhiberait son action .Selon une étude publiée en 2006, le paracétamol agirait effectivement en inhibant au niveau central la production des prostaglandines, mais par le biais d’une action inhibitrice sur l’enzyme prostaglandine H2 synthase (PGHS), qui comporte notamment un site actif cyclo-oxygénase, cible de la majorité des AINS et un site peroxydase (POX), sur lequel agirait le paracétamol.
Il est à noter que le paracétamol n’inhibe pas la synthèse de la prostaglandine dans les tissus et ne présente pas les effets secondaires rencontrés avec les antiinflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens quand il est utilisé aux doses habituelles.

• Activation de la voie descendante sérotoninergique

D’autres auteurs parlent de propriétés activatrices des voies descendantes sérotoninergiques. Un mécanisme d’action sérotoninergique central est suspecté depuis quelque temps pour expliquer l’activité analgésique et antipyrétique du paracétamol. Ce dernier potentialiserait l’effet des neurones sérotoninergiques descendants de la moelle épinière exerçant un contrôle inhibiteur sur les voies de la douleur.

• Voie des cannabinoïdes endogènes

D’autres travaux parlent d’une action du paracétamol sur les récepteurs cannabinoïdes du type CB-1. Le paracétamol module aussi le système des cannabinoïdes endogènes. Le paracétamol est métabolisé en N-aminophénol qui sera combiné avec l’acide arachidonique au niveau cérébral grâce à l’action de fatty acide amine hydrolase (FAAH) pour donner l’arachydonoylphenolamine (AM404). L’AM404 inhibe l’absorption des cannabinoïdes endogènes (Anandamide, 2-arachidonoyl glycérol (2-AG)) par les neurones, augmentant ainsi leur concentration et l’activation du récepteur CB-1. Il a été démontré qu’après le blocage des récepteurs cannabinoïdes, le paracétamol perdson effet analgésique, ce qui suggère que son action analgésique est médiée par le système des cannabinoïdes endogènes. L’AM404 produit également une analgésie par la voie de la sérotonine (5-HT) en stimulant directement le récepteur TRPV-1, en stimulant la voie inhibitrice centrale efférente et en provoquant la libération spinale de 5-HT.
En outre, l’AM404 inhibe les canaux sodiques, tout comme la lidocaïne et la procaïne [46]. Ainsi, certains auteurs pensent que l’action du paracétamol se rapproche des mécanismes d’action de ces composés.

• Autres effets du Paracétamol

Le Paracétamol possède par ailleurs des propriétés antioxydantes qui pourraient être à l’origine d’une réduction de l’oxydation des LDL (lipoprotéines de basse densité), d’une diminution du risque cardio-vasculaire et d’un effet préventif sur la cataracte. Les conditions de l’exploitation clinique de ces propriétés restent toutefois à établir [47]. Une activité cardio-protectrice a été également mise en évidence dans des modèles d’ischémie ré-perfusion myocardique.

Pharmacocinétique du paracétamol

De nombreux travaux concernant la pharmacocinétique du paracétamol ont été publiés depuis une cinquantaine d’années. Nous avons fait une synthèse des données les plus pertinentes.

• L’absorption

Administré par voie orale, le paracétamol est rapidement et presque totalement résorbé au niveau de l’intestin grêle par transport passif. Le pic plasmatique est obtenu en 15 mn à 2 h selon les formulations. La forme soluble (solution, comprimés effervescents) est absorbée plus rapidement que la forme solide. Il existe un effet de premier passage hépatique peu marqué et sa biodisponibilité absolue par voie orale est voisine de 80%. Un retard de vidange gastrique peut retarder sa résorption. A ce propos, il a été démontré que la prise de nourriture, ainsi que d’autres facteurs, tels que le sommeil, la position allongée lors de l’administration peuvent ralentir sa cinétique d’absorption. L’âge ne semble pas influer sur sa vitesse d’absorption.

• La distribution tissulaire et plasmatique

Le paracétamol se répartit relativement uniformément dans les tissus, excepté dans les graisses du fait de sa faible liposolubilité et au niveau du foie et des reins. Son volume apparent de distribution chez l’homme est de 0,9 l/kg.
Il traverse la barrière placentaire grâce à sa faible masse moléculaire et passe dans le lait. Toutefois, les quantités excrétées dans le lait sont inférieures à 2% de la quantité ingérée, c’est pour cela que le paracétamol n’est pas déconseillé au cours de l’allaitement. Il est aussi retrouvé dans la salive. Ce qui a pour intérêt de permettre une étude de la biodisponibilité plus facile, moins contraignante et sans traumatisme, en évitant les ponctions veineuses répétées.
Le paracétamol se lie peu aux protéines plasmatiques (< à 15 %). Selon Gozzard et coll., sa liaison aux protéines plasmatiques est négligeable aux doses thérapeutiques chez l’homme. Toutefois, ce pourcentage s’élève à 15-20% lors d’un surdosage. Il diffuse rapidement à travers la barrière hémato-encéphalique et ses concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont proches des concentrations plasmatiques.

• La biotransformation

Le paracétamol est activement métabolisé au niveau du foie sous l’influence du système enzymatique microsomial. Les deux voies hépatiques majeures du catabolisme du paracétamol sont : la glucurino-conjugaison qui représente de 50 à 66% du métabolisme du paracétamol. la sulfo-conjugaison qui représente 20-40% du métabolisme du paracétamol. C’est la voie prédominante chez le nouveau-né et le jeune enfant. Ces deux voies conduisent à des métabolites inactifs, non toxiques qui sont éliminés par voie urinaire en 24 h. Les métabolites ainsi formés possèdent une demi-vie plasmatique de 4 à 5 h et de 8 à 10 h respectivement.
Une autre forme mineure (< 5%), catalysée par le cytochrome P450, conduit à la formation d’un métabolite instable réactif, le N-acétyl paraquinone imine, qui est hautement toxique et rapidement détoxifié par le glutathion transférase et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l’acide mercapturique lors de l’utilisation à des doses thérapeutiques. En cas de surdosage massif, cette réaction devient importante et induite à une déplétion en glutathion à l’origine d’un stress oxydatif pouvant entraîner une nécrose centro-lobulaire hépatique. La toxicité hépatique impliquerait également une production de peroxynitrites à l’origine d’un stress nitrosant.
Le risque d’hépato-toxicité est considérable si une simple dose excède 150 mg/kg par voie orale. L’administration aussi précoce que possible de l’antidote N-acétylcystéine par voie orale ou de préférence par voie IV est efficace. La production de NAPQI est due principalement à l’isoenzyme du cytochrome P450: le CYP2D6. Le taux de production de NAPQl dépend fortement du polymorphisme génétique du gène CYP2D6. Ainsi, les individus peuvent être classés comme rapides, ultra-rapides et pauvres métaboliseurs en fonction de leur niveau d’expression du gène CYP2D6.

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