Cellules CAR-T : une innovation de rupture

 Lymphome diffus à grandes cellules B

 Pathologie

 Les lymphomes sont des hémopathies malignes caractérisées par une prolifération anormale de cellules lymphoïdes (36). Il existe deux types de lymphomes : – les Lymphomes Hodgkiniens (LH) ; – les LNH. Les LNH sont les lymphomes les plus fréquents. Pour 85% d’entre eux, il s’agit d’une prolifération de cellules lymphoïdes de lignée B (36). Ils représentent 3% des cancers et peuvent survenir à n’importe quel âge, enfant ou adulte, avec un pic d’incidence après 65 ans (37). Deux formes sont distinguées parmi les LNH : – les formes agressives (de haut grade de malignité) : elles représentent 50 à 60% des LNH et se caractérisent par une symptomatologie franche et d’installation rapide ; leur pronostic est mauvais si la prise en charge n’est pas immédiate. En revanche une guérison est fréquente en cas de prise en charge rapide ; – les formes indolentes (de bas grade de malignité) : elles représentent 40 à 50% des LNH et se caractérisent par des symptômes discrets qui se développent sur plusieurs mois voire plusieurs années ; elles nécessitent initialement une surveillance avant mise en place d’un traitement ; les rechutes sont fréquentes après obtention d’une rémission ; un lymphome de type indolent peut évoluer en lymphome de type agressif (15 à 40% des cas). 35 L’agressivité clinique est corrélée au diagnostic histologique du lymphome. Pour les LNH agressifs, le LDGCB est la forme histologique la plus fréquente (environ 60%), avec une survie relative de 50% à 5 ans. Pour les LNH indolents, il s’agit du lymphome folliculaire de type B (environ 80%), avec une survie relative de 76% à 5 ans (37). 

 Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B

 Le lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B est apparenté aux LDGCB mais il a été reconnu comme une entité clinique et biologique distincte des autres sous-groupes de LDGCB dans la classification OMS 2008 des tumeurs du tissu hématopoïétique et lymphoïde (38). Il se développe dans le thymus ou dans les ganglions lymphatiques situés dans le médiastin, au centre du thorax. Il s’agit d’une pathologie rare, qui affecte le plus souvent les personnes âgées entre 30 et 40 ans, avec une légère prédominance chez la femme (39). L’indication de Yescarta est étendue au lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (19). 3.3.2. Prise en charge Le LDGCB et le lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B sont des lymphomes de forme agressive, qui nécessitent donc une prise en charge rapide (36). Le traitement de référence repose sur l’administration d’une polychimiothérapie (CHOP) et du rituximab, anticorps monoclonal anti-CD20. Il nécessite 6 à 8 cycles, toutes les 2 à 4 semaines. Le protocole CHOP associe 4 molécules (dont 3 cytotoxiques) : cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisolone (37). Lorsqu’une rémission est atteinte, un traitement d’entretien par rituximab est en général mis en place pendant une durée maximale de 2 ans en l’absence de progression de la maladie. Chez les patients dont le pronostic est mauvais, une GCSH est indiquée (37). 3.3.3. Place des cellules CAR-T dans cette indication Une prise en charge rapide aboutit le plus souvent à une guérison des patients. Toutefois le pronostic est moins bon en cas de rechute, voire péjoratif en cas de maladie réfractaire 

 Données d’efficacité des cellules CAR-T dans le traitement du LDGCB 

 Tisagenlecleucel (Kymriah®) 

o Données issues des essais cliniques : L’essai JULIET est un essai clinique de phase II multicentrique visant à évaluer l’efficacité et la sécurité du tisagenlecleucel dans le traitement du LDGCB chez les patients adules réfractaires ou en rechute. L’essai comporte 2 cohortes de patients différentes en fonction du lieu de production du tisagenlecleucel : une cohorte principale pour les patients traités avec un produit fabriqué aux Etats-Unis et une cohorte A pour ceux traités avec un produit fabriqué en Europe (16). Vingt-sept centres dans 10 pays ont participé à cette étude (en France : Centre Hospitalier Lyon Sud). L’analyse des données d’efficacité de cet essai porte uniquement sur les patients de la cohorte principale. L’administration du tisagenlecleucel a été effectuée chez 111 patients. La durée médiane de suivi après la perfusion est de 13,9 mois [0,1 ; 26]. Le premier patient a été inclus fin juillet 2015. Le taux de meilleure réponse globale est de 51,6% (IC 95%, 41 à 62) avec une réponse complète pour 39,8% des patients et une réponse partielle pour 11,8% des patients. La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte, des réponses durables allant jusqu’à 18,4 mois ont été observées. Le taux de réponse globale est de 38% à 3 mois de suivi et de 33% à 6 mois. Le taux de réponse complète est quant à lui de 32% à 3 mois et de 29% à 6 mois. Sur les 37 patients présentant une réponse complète, 4 ont une maladie stable et 12 une réponse partielle un mois après la perfusion de tisagenlecleucel qui a abouti à une réponse complète dans un délai médian de 2 mois [1 ; 17]. Chez 13 patients (54%) ayant présenté une réponse partielle, une évolution vers une réponse complète a été observée. La survie médiane sans progression n’a pas été atteinte pour les patients en rémission complète. Le taux estimé de survie sans progression à 12 mois chez les patients qui sont en rémission complète ou partielle à 3 mois est de 83%. La survie globale médiane est de 12 mois (IC 95%, 37 7 à non évalué). La probabilité estimée de survie à 12 mois est de 49% (IC 95%, 39 à 59) pour tous les patients et de 90% (IC 95%, 74 à 96) pour les patients avec une réponse complète. En tenant compte des patients inclus dans l’étude mais qui n’ont pas reçu du tisagenlecleucel, le taux de réponse globale de cette cohorte de 165 patients est de 34% (IC 95%, 27 à 42), la survie globale médiane est de 8,3 mois (IC 95%, 5,8 à 11,7) et la probabilité estimée de survie à 12 mois est de 40% (IC 95%, 32 à 49) (16).