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Le virus
La grippe (ou influenza) est une infection respiratoire aigüe, contagieuse, fréquente et causée par trois virus à ARN de la famille des orthomyxoviridae (Myxovirus influenzae A, B et C).
Le micro-organisme responsable de l’infection est un virus à nucléocapside hélicoïdale, ARN1 (-), possédant 8 segments à réplication indépendante, à l’origine des réassortiments génétiques qui caractérisent sa forte variabilité antigénique. Ils possèdent une enveloppe (dérivée de la membrane cellulaire de l’hôte) composée d’une matrice phospholipidique, de diverses protéines (M1 sur la face interne, M2 sur la face externe), ainsi que des spicules glycoprotéiques dénommées Hémagglutinine (HA) et Neuraminidase (NA) qui possèdent un fort pouvoir immunogène.
L’hémagglutinine qui est présente à la surface du virus permet son adsorption sur les récepteurs cellulaires (Acide sialique ou Acide N-Acétyl Neuraminique), notamment sur les cellules de l’épithélium pulmonaire. La fusion des membranes endosomales hôtes et virales entraîne des altérations de conformation déstabilisant la double couche phospholipidique hôte, ce qui conduit à la formation conjointe d’un intermédiaire de fusion associant les deux doubles couches. Dès la fusion opérée, la coque virale s’ouvre directement dans le cytoplasme de la cellule hôte où le matériel génétique viral est injecté, permettant ainsi sa réplication.
Le nom hémagglutinine provient de la faculté de cette glycoprotéine d’agglomérer les érythrocytes hématiques (globules rouges des mammifères et des oiseaux).
La neuraminidase présente aussi à la surface du virus permet l’hydrolyse des récepteurs des cellules infectées assurant ainsi l’élution des virus bourgeonnants. Elle fait partie de la famille des glycosilases et de la sous-famille des glycosidases (enzymes hydrolysant
les composés O- et S-glycosyl) et entraîne d’un point de vue clinique la fluidification du mucus respiratoire.
La structure antigénique virale est définie par les antigènes spécifiques de type (A, B ou C) et de souches (HA, NA).
Le type « A » infecte les hommes, les mammifères et les oiseaux, le « B » exclusivement l’homme et le « C » l’homme, le chien et le chat.
Les antigènes spécifiques de souches comprennent l’hémagglutinine et la Neuraminidase. L’hémagglutine, immunogène, entraînant la sécrétion d’anticorps neutralisants, possède pour le type « A » 16 sous-types de H1 à H16 (H1, H2 et H3 pour l’homme) et des
variants pour chaque sous-type ; le type « B » quant à lui possède seulement des variants.
La neuraminidase entraînant la sécrétion d’anticorps freinant l’extension de l’infection, possède pour le type « A » 9 sous-types de N1 à N9 (N1 et N2 pour l’homme) ainsi que des variants pour chaque sous-type et le type « B » ne possède que des variants.
La nomenclature de la souche virale suit ce principe : type / animal chez lequel il a été isolé, sauf si c’est l’homme / lieu d’isolement de la souche virale / numéro de la souche / année d’isolement (sous-type).
Exemple : A/California/7/2009 (H1N1) ; B/Massachusetts/2/2012.
Les principaux types de virus humains en circulation sont A/H1N1, A/H3N2 et B, et les principaux virus aviaires sont H7N7 et H5N1.
Variations antigéniques
La particularité du virus influenza, expliquant son épidémiologie, réside dans sa capacité à subir des variations génétiques fréquentes, de deux types.
On trouve premièrement les variations dites brutales (sauts antigéniques, cassures d’antigènes), engendrées par un changement de sous-type, souvent à l’origine de pandémie expliquée par l’absence de population immunisée (pas d’anticorps pour cette
souche dans la population).
Exemple : A/H2N2 en 1957 A/H3N2 en 1968.
Les mécanismes génétiques à l’origine de ces variations sont les mutations génétiques (faible probabilité), la transmission à l’homme d’un sous-type provenant de l’animal (au sein du type « A » comme lors de la pandémie de grippe A/H1N1 en 1918) ou le réassortiment génétique souche humaine / souche animale lors de la co-infection d’un hôte (le porc) infecté par deux souches (une souche humaine et une souche aviaire)
entraînant ainsi un réassortiment génétique entre les fragments génomiques (exemple de 1968 avec la souche A/H2N2 adaptée à l’homme et A/H3N2 aviaire). En effet, les récepteurs pour les virus aviaires sont différents de ceux des virus humains et les cellules porcines possèdent quant à elles les deux types de récepteurs entraînant ainsi la possibilité de co-infection par réassortiment génétique entre les souches.
Secondairement, la variabilité du virus est la conséquence des variations dites
mineures (glissement antigénique, dérive d’antigène) caractérisée par l’apparition de nouveaux variants au sein d’un sous-type donné, responsable d’épidémies
interpandémiques (ou « grippe saisonnière ») entraînant une actualisation plus ou moins annuelle du vaccin.
Le mécanisme génétique de ces variations est expliqué par la sélection de mutants (pression immunitaire) et par des réassortiments génétiques entre souches proches (appartenant au même sous-type).
Epidémiologie
D’un point de vue épidémiologique, la grippe est à l’origine de pandémies, tous les 10
à 30 ans par émergence d’un nouveau sous-type A dans la population non-immunisée
et peut toucher jusqu’à 50% de la population mondiale en quelques mois.
Exemple de mortalité : 1918 40 millions de décès; 1957 1 million de décès
(baisse de la mortalité expliquée par l’utilisation des antibiotiques diminuant les
surinfections bactériennes) ; 1968 1 million de décès (30000 en France).
Parallèlement ce virus infecte la population sous forme d’épidémies interpandémiques
par émergence d’un nouveau variant au sein d’un sous-type « A » donné ou au sein du type « B » avec une fréquence de 2-3 ans pour les sous-types « A » et 3 – 6 ans pour le type « B ». Dans ces cas de grippe saisonnière l’extension de la maladie est plus lente que pour les pandémies (5 – 20 % de la population) expliquée par le fait que la population est partiellement immunisée.
On dénombre approximativement de 3 à 5 millions de cas en France par an avec une mortalité évaluée à 2000 – 4000 décès par an.
Certains cas sporadiques de type C ou de type A en provenance directe de l’animal
(grippe aviaire A/H5N1 avec une mauvaise adaptation à l’homme) peuvent aussi être
observés.
Table des matières
TABLE DES ABREVIATIONS
INTRODUCTION
1. Etapes préliminaires du projet « Águila 2 »
1.1. Le vaccin antigrippe
1.1.1. La grippe
1.1.1.1. Le virus
1.1.1.2. Variations antigéniques
1.1.1.3. Epidémiologie
1.1.1.4. Manifestations cliniques de la grippe
1.1.1.5. Traitements
1.1.2. La vaccination antigrippale
1.1.2.1. Intérêts et mécanisme d’action de la vaccination
1.1.2.2. Surveillance et sélection des souches vaccinales
1.1.2.3. Les vaccins antigrippaux
1.1.2.4. Vaxigrip®
1.2. « Águila 1 »
1.2.1. Définition du projet
1.2.2. Transfert technologique de Val-de-Reuil à Ocoyoacac
1.2.2.1. Transfert de procédé
1.2.2.2. Transfert documentaire
1.2.3. Réalisation du projet
1.3. Site Sanofi-Pasteur Ocoyoacac
1.3.1. Le procédé de fabrication
1.3.2. Les différents services..
1.3.3. Justification du projet « Águila 2 »
2. « Águila 2 » : Les modifications nécessaires au doublement de la capacité de production
2.1. Règles des CCR
2.2. Nouveaux équipements
2.2.1. Supersuite 1
2.2.2. Supersuite 2
2.2.3. Supersuite 3
2.2.4. Supersuite 4
2.2.5. Supersuite 5
2.2.6. Aire de préparation de solutions
2.2.7. Aire de lavage
2.2.8. Décontamination et traitement des déchets
2.2.8.1. Décontamination
2.2.8.2. Traitement des déchets
2.2.9. Autres
2.3. Equipements modifiés
2.3.1. Décontamination et traitement des déchets
2.4. Nouveaux systèmes
2.4.1. HVAC et chambres froides
2.5. Systèmes modifiés
2.5.1. Systèmes propres : Eau purifiée, Eau pour préparation injectable, Vapeur pure
2.5.2. Systèmes de gaz
2.5.3. Systèmes informatisés
2.5.4. HVAC et aires de production
2.5.5. Autres
2.6. Magasin
2.7. Matières premières et produit fini
2.7.1. OEufs
2.7.2. Solutions et réactifs
2.7.3. Antigènes monovalents
2.8. Ressources Humaines
2.9. Documentation
2.10. Normes HSE
2.10.1. Normes fédérales
2.10.2. Normes de l’état de Mexico
2.10.3. Normes municipales
3. Réalisations du projet
3.1. Ingénierie de détail
3.1.1. Présentation
3.1.2. Réalisation par Jacobs
3.1.2.1. Choix de l’entreprise
3.1.2.2. Organisation du travail à effectuer
3.1.2.3. Travail effectué
3.1.3. Installation des équipements de process par Sanofi-Pasteur
3.1.3.1. Choix de réalisation de cette phase
3.1.3.2. Réalisation des commandes
3.2. Construction Management
3.2.1. Définition
3.2.2. Plan d’approvisionnement
3.2.3. Les différents sous-traitants
3.3. Réception et installation du matériel
3.3.1. Détermination des équipements à qualifier
3.3.2. FAT (Factory Acceptance Test)
3.3.3. Pré-commissioning
3.3.4. Commissioning
3.4. Qualification
3.4.1. Définitions et rôles de la qualification
3.4.2. Méthodologie de la qualification d’un équipement
3.4.2.1. Généralités
3.4.2.2. Qualification de la conception (QC ; DQ pour Design Qualification)
3.4.2.3. Qualification de l’installation (QI ; IQ pour Installation Qualification)
3.4.2.4. Qualification opérationnelle (QO ; OQ pour Operational Qualification)
3.4.2.5. Qualification de la performance (QP ; PQ pour Performance Qualification)
3.5. Validation
3.5.1. Définition
3.5.2. Validation de l’agitation
3.5.3. Validation du stockage de la solution de PBS en poches jetables
3.5.4. Validation du nettoyage
3.5.5. Validation de la décontamination
3.5.6. Revalidation
3.6. Phases de validation du procédé
3.6.1. Lots d’ingénierie
3.6.2. Lots de consistance
3.6.3. Inspection par la COFEPRIS
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
Thèses
