DESORDRES METABOLIQUES ET FONCTION vasculaire

D’après l’OMS, les pathologies cardiovasculaires telles que les cardiopathies ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux, sont à l’heure actuelle la principale cause de mortalité dans le monde. Or, la dysfonction endothéliale est non seulement un marqueur précoce de l’apparition de ces pathologies cardiovasculaires (Bonetti et al., β00γ ; Higashi et al., β009) mais aussi un acteur clé du développement de la pathologie ischémique, ce qui en fait un élément d’étude majeur. Au cours de notre exposé, nous nous intéresserons aux impacts vasculaires de troubles métaboliques aigus, induits par une hyperglycémie transitoire ; et chroniques, associés au syndrome métabolique. Dans le cadre de cette pathologie, nous développerons le rôle du PVAT sur la régulation de la motricité vasculaire.

LA DYSFONCTION ENDOTHELIALE.

La dysfonction endothéliale reflète un déséquilibre entre les substances vasodilatatrices et vasoconstrictrices produites et sécrétées par l’endothélium. Notamment, la déplétion du NO, est souvent la cause de dysfonctions endothéliales. En effet, grâce aux effets bénéfiques pour la fonction vasculaire du NO, la préservation de sa biodisponibilité est essentielle à la prévention de dysfonctions vasculaires (Flammer et al., β01β). Toutefois, cette molécule est particulièrement sensible aux EOR et le déséquilibre entre la concentration en NO et en EOR en faveur de ces dernières, favorise l’installation de dysfonctions endothéliales (Higashi et al., β009).

Le stress oxydant vasculaire

Toutes les cellules aérobies, qui fonctionnent grâce à l’énergie fournie par l’Oβ, sont source d’EOR. Ceux-ci sont caractérisés par un électron non apparié associé à un radical libre, comme l’anion superoxide (Oβ °-), l’hydroxyle radicalaire (HO°), le monoxyde d’azote radicalaire (NO°) ou encore les radicaux lipidiques. D’autres, tels que le peroxyde d’hydrogène (HβOβ), le peroxynitrite, l’acide hypochloride (HOCl) ne sont pas des radicauxlibres mais possèdent également des capacités oxydantes et contribuent largement à l’installation du stress oxydant. La production excessive d’EOR, dépassant les capacités de défenses antioxydantes endogènes, engendre l’oxydation de macromolécules biologiques telles que l’ADN, les protéines, les carbohydrates et les lipides. Ce phénomène est nommé stress oxydant. Dans ce chapitre seront développées les sources principales de stress oxydants, ainsi que les mécanismes antioxydants mis en place au sein des cellules endothéliales notamment.

Il existe de nombreuses sources d’EOR au sein des cellules eucaryotes, incluant la respiration mitochondriale, la voie de l’acide arachidonique, les cytochromes p450s, la xanthine oxydase, la NADH/NADPH oxydase (NOx), les NOS, les peroxidases et d’autres protéines sanguines. La xanthine oxydase, les NADPH oxydase, les enzymes de la respiration mitochondriale et les NOS ont une importance majeure au sein du système cardiovasculaire.  La xanthine oxydase : La xanthine oxydase est exprimée notamment au niveau des cellules endothéliales (Guzik et al., β006). Son expression et son activité semblent être fortement régulées par, notamment, l’angiotensine II (Landmesser et al., β007) et des facteurs pro-inflammatoires tels que TNFα, IL-1, Il-6 et l’interféron 􀈖 (Berry et Hare, β004). Cette enzyme catalyse la dégradation de l’hypoxanthine en xanthine puis en acide urique, associée à une production d’Oβ °- et d’HβOβ. La concentration d’acide urique et donc de xanthine oxydase seraient des prédicteurs du niveau de risque cardiovasculaire et des pathologies métaboliques (Dawson et al., β006).

Les NADPH oxydases (NOX) :

Les NOX sont considérées comme la principale source de stress oxydant vasculaire. Ces enzymes, principalement membranaires, produisent des anions superoxides dans différents compartiments (noyau, réticulum endoplasmique, endosome, phagosome, mitochondrie, ou membrane plasmique) de multiples cellules. Globalement, les NOX transfèrent un électron issu de leur domaine C-terminal relié à une molécule de NADPH (ou NADH) et de FAD, ver une molécule de dioxygène capturée, pour former un anion superoxide. Il existe différents isoformes de NOX constitutives exprimées dans les cellules endothéliales, les CML et les fibroblastes de l’adventice. La NOXβ notamment est surexprimée en présence de facteurs derisques cardiovasculaires, et particulièrement par des stimuli pro-inflammatoires (Brandes et al., β008). Cet isoforme a tout d’abord été étudié dans les phagosome, où la production d’anion superoxide permet de tuer les bactéries phagocytées. Cependant, on le retrouve également au sein du cytosol des cellules endothéliales, où il peut participer à l’apparition d’un stress oxydant, notamment à cause d’une surexpression induite par l’Ang II. La forte concentration de NOXβ et donc la production excessive d’EOR, participe à l’installation de dysfonctions endothéliales via la réduction de production de NO (Tetsuro et al., β011).