DETERMINATION DES VALEURS
USUELLES DU PSA TOTAL

Concept de valeurs de référence en biochimie

 La notion de valeur de référence a été élaborée en médecine humaine à partir de la fin des années 1960 [4]. Cette question a été étudiée par les experts de la Société Française de Biologie Clinique dont les conclusions ont été adoptées à l’étranger par d’autres sociétés et à l’échelle internationale par l’International Federation of Clinical Chemistry (IFCC). Ces conclusions ont ensuite fait l’objet de mises à jour, pour aboutir à la dernière version des recommandations internationales de l’IFCC et du Clinical Laboratory and Standards Institute (CLSI). Les premiers facteurs de variation du PSA étudiés semblent évidents, comme l’âge ou le sexe des individus, mais des facteurs ethniques ou culturels (habitudes alimentaires, par exemple) sont également incriminés 

 Définitions des concepts Valeurs de référence 

 Le concept de valeurs de référence implique que pour toutes les grandeurs biologiques mesurées, la distribution des valeurs mesurées est obtenue à partir d’un groupe homogène d’individus en bonne santé sélectionnés en fonction de critères d’inclusion, d’exclusion et de partition bien définis. Ce sont des valeurs mesurées sur des individus en bonne santé se trouvant dans des conditions soigneusement décrites, en particulier du point de vue des facteurs de variations potentiels risquant d’introduire un biais dans la distribution de référence et permettant une interprétation en fonction des objectifs.[6,7] Valeur observée : C’est la valeur d’un analyte, obtenue par une observation ou une mesure d’un sujet à tester, qui doit être comparée à des Détermination des valeurs usuelles de PSA total dans une population adulte sénégalaise Page 6 valeurs de référence, une distribution de référence, des limites de référence ou un intervalle de référence. [8] Valeurs usuelles : Le concept de « valeur usuelle », introduit en 1969 par Gräsbeck et Saris, propose d’interpréter la valeur d’un résultat d’analyse pour une variable donnée et pour un individu donné en fonction d’un ensemble de résultats d’analyse pour cette même variable et issus de sujets de contrôle. Si ce terme est actuellement désuet et remplacé par le terme « valeur de référence » et le concept « d’intervalle de référence », la philosophie de ce concept perdure. En fait le terme de valeurs usuelles, représente des valeurs obtenues sur des populations hétérogènes c’est-à-dire des populations pour lesquelles plusieurs facteurs de variations n’ont pas été suffisamment contrôlés. Ce terme s’applique par exemple à des populations hétérogènes souvent rassemblées pour des raisons de facilité (groupe d’étudiants en médecine, donneurs de sang etc.)[7,9]. Individu de référence : C’est une personne sélectionnée sur la base de critères bien définis ; Population de référence : Il s’agit d’un groupe constitué de tous les individus de référence ; Intervalle de référence : C’est l’intervalle entre deux limites de références (celles-ci incluses).Il correspond à l’intervalle spécifié de la distribution des valeurs obtenues à partir de populations de sujets sains. La détermination de l’intervalle de référence repose sur des calculs statistiques. Limites de références : Ce sont des valeurs dérivées de la distribution de référence et utilisées dans un but descriptif. Elles permettent de comparer une valeur observée (un résultat de patient) aux données de référence obtenues à partir de ce groupe de sujets bien définis. Les limites de Détermination des valeurs usuelles de PSA total dans une population adulte sénégalaise Page 7 références sont descriptives d’un état de santé donné et peuvent, parfois, dans des conditions bien définies servir de limites de décision[8]. Distribution de référence : C’est la distribution des valeurs de référence. Echantillon de référence : Il s’agit d’un sous ensemble formé d’un nombre adéquat d’individus issus de la population de référence 

Protocole de détermination des valeurs de référence 

La détermination des valeurs de référence a été parfaitement codifiée dans une série de documents issus des travaux des groupes de l’IFCC-LM et de Sociétés nationales. Malheureusement cet idéalisme ne correspond pas aux réalités de la pratique quotidienne. 

Constitution de l’échantillon de référence

 Sélection des individus de référence Un individu de référence est une personne sélectionnée sur la base de critères bien définis. La définition de l’état de « bonne santé » est particulièrement complexe à établir et suppose qu’une multitude de conditions soient réunies. Dans une première étape, les individus « malades » ou présentant des « facteurs de risques » seront exclus de l’échantillon. Dans une deuxième étape, on divisera l’échantillon de référence en sousclasses représentatives (on se limite, en pratique, le plus fréquemment au sexe et à l’âge). 

Technique d’échantillonnage directe

C’est la technique la plus recommandée. Lorsque les critères d’exclusion et de partition sont bien définis avant la sélection des individus de référence, on parle de sélection a priori. Ces critères sont basés sur les données de la littérature. Le processus de sélection sera mis en place avant le prélèvement sanguin. Détermination des valeurs usuelles de PSA total dans une population adulte sénégalaise Page 8 Lorsque ces mêmes critères sont appliqués après que le prélèvement ait été fait on parle d’échantillonnage a posteriori. On préfère cette méthode pour tout nouvel analyte ou lorsque les données de la littérature sont peu riches en informations pour déterminer les critères de sélection. 

Technique d’échantillonnage indirecte

Les informations contenues dans une base de données d’un laboratoire ou d’un hôpital sont utilisées. Cette technique peut être employée principalement s’il est trop difficile de recueillir des échantillons de personnes en bonne santé (par ex. : pédiatrie, LCR…). Ce procédé est relativement simple et peu coûteux. L’extraction des données est réalisée par des méthodes statistiques sophistiquées, nécessitant le concours de statisticiens chevronnés. En revanche, des précautions particulières seront prises pour éviter d’inclure des valeurs d’individus « malades » ou « à risques ». Ainsi, en pratique fera-t-on le nécessaire pour utiliser les données provenant d’individus en bonne santé (donneurs de sang, examens périodiques de santé, individus porteurs de pathologies bénignes sans retentissement métabolique…). Chaque méthode de sélection d’individus de référence introduit de nombreux biais, variables selon les grandeurs mesurées. Il faut bien reconnaître qu’un consensus est loin d’être atteint.

 Les critères d’inclusion et de non inclusion

 La théorie des valeurs de référence enseigne que celles-ci seront déterminées à partir de groupes homogènes d’individus de référence, c’està-dire des individus en bonne santé ou dans un état de santé bien défini, l’objectif étant de réduire la variabilité interindividuelle [10]. Le fait de ne retenir en pratique que des groupes en bonne santé oblige à exclure tous les Détermination des valeurs usuelles de PSA total dans une population adulte sénégalaise Page 9 individus susceptibles d’augmenter artificiellement la variabilité biologique interindividuelle. Les recommandations des Sociétés savantes imposent également d’exclure les sujets prenant régulièrement des médicaments, ceux présentant des facteurs de risque : surcharge pondérale, tabagisme, une consommation excessive d’alcool, les sujets malades ou dans un état physiologique particulier (grossesse, exercice physique important).Cette liste n’est pas limitative, elle dépend des connaissances scientifiques et surtout de la disponibilité de l’information, ce dernier point étant crucial. 

 Critères de partition 

Des méthodes statistiques permettent de partager une population de référence en sous-ensembles plus homogènes, mais il ne faut retenir que ceux susceptibles d’avoir une influence sur l’interprétation clinique. Les critères à adopter ne sont pas universels, ils varient selon la grandeur biologique. Le sexe, l’âge et le poids sont les critères de partition les plus habituels. Les classes d’âge ne sont pas nécessairement identiques, elles doivent refléter de manière optimale les variations physiologiques. 

 Utilisation des valeurs de référence 

D’un point de vue pratique, les valeurs de référence permettent de :  Interpréter une valeur observée : C’est l’utilisation la plus commune et la plus visible pour les professionnels de la biologie. Elle est à l’origine de bien des ambiguïtés : en effet, bien souvent, les limites de référence sont confondues avec les limites de décision, alors qu’en fait il s’agit de deux notions complémentaires. Détermination des valeurs usuelles de PSA total dans une population adulte sénégalaise Page 10  positionner les patients par rapport au système de référence adapté retenu ;  apprécier une variation biologique significative ;  apprécier une « tendance » notamment dans le cadre de bilans de prévention successifs en comparant la position des différentes valeurs observées dans l’intervalle de référence ;  apprécier la probabilité de survenue d’une maladie en fonction de la position de la valeur observée dans la distribution ;  apprécier différentes situations cliniques. Par ailleurs, la surveillance biologique de patients est une autre application du concept de valeurs de référence. Dans cet esprit, on prend en considération le « changement » de l’état de référence par rapport à une ligne de base (pour un individu donné ou pour une population) par exemple:  examen répété lors de bilans de prévention ;  processus physiologique ou pathologique attendu (grossesse, hépatite) ;  toxicité médicamenteuse (chimiothérapie et toxicité hépatique);  gestion d’un traitement (HbA1c et diabète, digoxine, lithium)  suivi d’une maladie (cancer et marqueurs tumoraux) ;  utilisation dans le cadre du dépistage avant le stade maladie. Dans ces deux derniers cas, le PSA est un bel exemple dans les tumeurs de la prostate et une valeur de référence adaptée a plus d’un intérêt.