Etude de la chimie ¨clic¨ catalysée par le cuivre (I)

 La chimie « clic » 

Le concept de la chimie ¨clic¨ définit un groupe de réactions chimiques variées et quasiparfaites. A ce titre, des critères frappants viennent s’associer à ce contexte. Une réaction est dite ¨clic¨ si elle donne de très bons rendements, à partir d’une grande variété des molécules de départ, être simple à mettre en œuvre et facile à purifier [3]. Elle ne doit être ni sensible aux conditions de réaction (insensible à l’oxygène et à l’eau), ni aux conditions physiologiques. Elle doit également être stéréospécifique, elle ne doit générer que des sous- 2 produits inoffensifs pouvant être éliminés par des méthodes non chromatographiques comme la recristallisation. Enfin, ce type de réaction se fait sans solvant ou utilise des solvants inoffensifs ou facilement éliminables. Schéma 1 : Critères définissant une réaction de chimie ¨ clic ¨. Les classes de transformations pouvant générer les réactions de chimie ¨clic¨ sont :  les cycloadditions d’espèces insaturés (1,3-dipolaire, Diels-Alder),  certaines substitutions nucléophiles (ouverture d’hétérocycle électrophile),  additions sur liaisons C-C (époxydation, dihydroxylation…)  la chimie des carbonyles non énolisables (formations d’oximes, d’amides…) dont la cycloaddition CAACu constitue la réaction phare et demeure à ce jour la réaction la plus étudiée. III- Les réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire Les réactions de cycloaddition sont des réactions mettant en jeu deux espèces chimiques. Au cours de la réaction, ces deux espèces vont se lier pour former un cycle. Elles font intervenir des dipôles possédant quatre électrons π répartis sur trois atomes voisins. Chaque dipôle présente au moins une structure de résonance où les charges opposées sont dans une relation 1,3. C’est cette caractéristique structurale qui a conduit à l’appellation de réaction de cycloaddition dipolaire 1,3. Cette réaction est une méthode de choix pour la synthèse des composés cycliques et hétérocycliques à cinq chaînons [4, 5]. Comme déjà mentionné dans cette puissante classe des réactions ¨ clic¨ concertées, nous 3 avons considéré la cycloaddition 1,3-dipolaire azoture et alcyne de Huisgen [6] comme ¨la crème de la récolte ¨. III-1- Principe et évolution Ces réactions de fusion modulaire unies deux réactants insaturés et fourni l’accès rapide à d’énormes variétés intéressantes de cinq à six membres d’hétérocycles [7]. La cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen est une réaction entre un dipolarophile (alcène, alcyne, carbonyle, nitrile) et un composé 1,3-dipolaire (azoture, oxyde de nitrile, diazoalcane) qui conduit à la formation d’un hétérocycle à cinq atomes (Schéma 2) N N N R ‘ R » R R  » R ‘ R N N + N – Schéma

 Mécanisme de la cycloaddition de Huisgen 

 Elle a été découverte initialement par Michael en 1893 [9], puis étudiée plus en détail par Huisgen à partir de 1963 [10]. En particulier, la cycloaddition [2+3] entre un azoture et un alcyne conduit à un mélange d’isomères 1,4 et 1,5 du cycle triazole (Schéma 3) [8, 11]. Schéma 3. Cycloaddition 1,3-dipolaire azoture/ alcyne de Huisgen Ce processus requiert des températures élevées et conduit, après plusieurs jours de réaction, à un mélange de régioisomères : le triazole substitué en 1,4 et celui substitué en 1,5. Aprés identification de la réaction de cycloaddition azoture alcyne comme réaction de type chimie ¨clic¨ en 2001 [12] ; Mendel et coll. ont utilisé des sels de cuivre (I) pour catalyser la réaction de cycloaddition azoture/ alcyne [13]. Cette étape constitue la phase tournante de cette réaction de cycloaddition. Car elle se réalise à température ambiante tout en générant de manière régiosélective des composés 1, 2,3-triazoles substitués en positions 1et 4. R1 + T N N1 N R2 R1 + N N1 N R2 R1 4 5 N N N R2 4 Le principe consiste à introduire des groupes de fonctions dont le couplage par ¨clic¨ conduit à des conjugués stables. N N N R H R N N N R ‘ R 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Azoture 1,3-dipole Alkyle dipolarophile 1,4 triazole Cu(I) Schéma 4. Cycloaddition 1,3-dipolaire azoture/alcyne de Huisgen Face aux potentiels catalytiques de certains métaux de transitions ; Matyjaszew et coll. ont étudié des réaction ¨clic¨ par d’autres sels métalliques comme le , , PdCl2 [14] dont les résultats sont collectionnés dans la figure 1. Figure 1.Tracés SEC du couplage ¨clic¨ d’un diazido-polystyrène avec le propargyl éther en présence des différents catalyseurs ( DMF,20h, 800 C ) L’analyse de la figure 1 montre l’importance exercée par l’activité catalytique du platine par rapport à la réaction non catalysée. Cependant, l’activité catalytique de cette dernière serait dix fois plus lente que la même réaction catalysée par CuBr résultant d’une étude comparative de leur cinétique de réaction. Ceci fait du cuivre(I) le principal acteur de la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire. Par conséquent, la cycloaddition 1,3 dipolaire azoture-alcyne catalysée par le cuivre (I), de par son unique voie de synthèse, constitue la ¨source de recherche¨ dans les domaines de la bioscience, de la découverte des médicaments, de la science des matériaux…En raison de sa simplicité et de son efficacité, cette cycloaddition est la réaction ¨clic¨ par excellence [12]. NiCl2 PtCl2 

 Mécanisme réactionnel

 Le cycle catalytique de la cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée par du cuivre(I) a été décrit pour la première fois par Sharpless et coll. [15], il est composé de cinq étapes. Schéma 5. Cycle catalytique selon Sharpless et coll.de la cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée par du cuivre(I). Étape 1. L’alcyne forme un complexe avec le cuivre nommé « Cu-acétylure » (B) de la manière suivante: LnCu + R1 H R1 H CuLn-1 R1 CuLn-1 Cette étape nécessite des ligands labiles autour de l’atome de cuivre afin de permettre une compétition avec la fixation de l’azoture. Étape 2. L’atome de cuivre active la fonction azoture, qui se substitue à un ligand pour former l’intermédiaire (C). 6 Étape 3. Les deux parties réactives peuvent alors se présenter face à face, rendant possible l’attaque du carbone-2 de l’acétylide sur l’azote-3 de l’azoture pour donner le métallacycle à 6 chaînons (D), avec le cuivre au degré d’oxydation III. Étape 4. La contraction du métallacycle (D) conduit au dérivé cuivre-triazole (E). Étape 5. Enfin, la protonation du dérivé cuivre-triazole permet d’isoler le composé triazolé 1,4-disubstitué souhaité et de régénérer le catalyseur cuivre (A). III-3- Facteurs qui influencent la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire Plusieurs paramètres sont à prendre en compte pour la réalisation de la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée par le cuivre (I)

 Effets électroniques et stériques

 La réaction n’est pas affectée par les propriétés stériques et électroniques des groupements fonctionnels attachés aux centres réactionnels azotures ou alcynes. Par exemple, des azotures portant des groupements riches ou pauvres en électrons, aliphatiques (primaires, secondaires, tertiaires), aromatiques, ou hétéro-aromatiques, réagissent sélectivement avec des alcynes terminaux diversement substitués [16, 17, 18]. III-3-2- Influence de solvants Quelques soit l’origine des sels de Cu(I) ainsi que la nature des azotures et alcynes employés, la chimie ¨clic¨ peut fonctionner avec une grande variété de solvants, polaires ou apolaires. Le mélange tertiobutanol/eau est le plus couramment rencontré mais on trouve également d’autres solvants (seuls ou en mélange avec de l’eau) tels que toluène, tétrahydrofurane, N,N-diméthylformamide, diméthylsulfoxide, acétone, chloroforme, acétonitrile, ou encore l’eau seule. Plusieurs études montrent que l’eau joue un rôle important au cours de cette réaction. Il est souvent perçu comme un idéal en termes de solvant, de son impact environnemental et son coût relativement faible. Les réactions « clic » peuvent fonctionner dans l’eau même lorsqu’un ou plusieurs réactifs ou produits apparaissent insolubles dans ce milieu [12,3]. Le Tableau 1 résume les principaux systèmes [catalyseur-solvant] cités dans la majorité des publications de chimie ¨clic¨. Meldal et coll. ont, par ailleurs, établi la liste exhaustive  des sources de Cu(I) utilisées entre 2001 et 2008 ainsi que les conditions expérimentales associées .