FORMES FAMILIALES DE LA POLYARTHRITE RHUMATOIDE

EPIDEMIOLOGIE 

Aux Etats-Unis et en Europe du Nord, l’incidence de la PR est estimée entre 20 et 50 cas/100 000 habitants/an et la prévalence varie de 0,5 à 1,1% [18]. Le sex-ratio varie de 2/1 à 4/1 en faveur de femmes. En France, la prévalence de la PR est estimée à 0,31% en 2001 [19], avec une prévalence de 0,51% chez les femmes et 0,09% chez les sujets de sexe masculin. L’âge médian de survenue est de 61, 3 ans (29,9 – 78,9) [19]. La prévalence des formes familiales chez les apparentés du 1er degré d’une personne atteinte de la PR varie de 2 à 12 % [2]. Wolfe et al. [20] sur une étude menée entre 1976 et 1986 soulignait que 10,9% des patients atteints d’une PR avait un ou plusieurs parents au premier degré atteints. En France, une étude menée sur une période de 10 ans et portant sur 368 familles de PR estimait la prévalence de ces formes familiales de 6,05 à 10,24% chez les apparentés au 1er degré et 1,79 à 2,40% chez les apparentés au second degré 

INFORMATION GENETIQUE 

Toutes les cellules de l’organisme possèdent la même information génétique. Elle est sous forme d’ADN nucléaire ou mitochondrial. 

ADN

L’ADN est une association d’acide phosphorique, de ribose et de bases azotées (adénine, thymine, guanine, cytosine) qui s’associent par paires. L’ADN nucléaire est enroulé au sein d’une structure nucléoprotéique, la chromatine dont il existe 2 formes : l’hétérochromatine et l’euchromatine [21]. L’ADN est présent sous la forme de plusieurs unités formant des chromosomes. La plus petite unité fonctionnelle est le nucléosome qui est une double hélice d’ADN enroulée autour d’un noyau protéique constitué d’histones [22]. Il y’a environ 2 7 mètres linéaires d’ADN dans un noyau de cellule, sous la forme d’une molécule en double hélice. 

ARN 

Est une molécule simple brin constituée d’acide phosphorique, de désoxyribose et de 4 bases azotées (A, U, T, C) 

 Information génétique 

Lors de l’interphase, l’information génétique est traduite { travers 2 phénomènes : transcription et traduction. – Transcription : des parties de l’ADN sont lues et copiées pour donner naissance { l’ARNm qui conserve fidèlement l’information contenue dans l’ADN grâce { la complémentarité de bases ; – Traduction : ARNm rejoint le cytoplasme où il est traduit dans les ribosomes en protéines diverses. Cette étape requiert l’intervention des ribosomes et de l’ARNt. 

GENOTYPE

 Il est le reflet de la cartographie générale de l’individu. Le gène est l’unité d’information de base. La définition du terme gène a subi plusieurs modifications au cours des années [23]. Il s’agit d’une séquence d’ADN localisée au niveau d’une région génomique caractérisé par une succession de codons qui est { l’origine de la transcription de l’ADN génomique en ARNm et de la traduction de l’ARNm en polypeptides et donc des modifications post-traductionnelles en une protéine fonctionnelle. Cette unité est transmissible et donc héritable [23]. Deux allèles sont présents pour un gène donné. Ces allèles peuvent être dominants, récessifs ou codominants. Le génotype d’un individu donne la composition en allèles de cet individu. Un gène est dit polymorphe lorsqu’il existe dans une population sous plusieurs formes, chez au moins 1% des individus. 

PHENOTYPE

 Le phénotype est l’ensemble des caractères observables d’un individu. Il peut être macroscopique ({ l’échelon d’un organisme), cellulaire ({ l’échelon des cellules) et moléculaire ({ l’échelon des molécules). Il est l’expression d’un génotype

 MODELES GENETIQUES

 Les deux modèles les plus classiques sont le modèle polygénique ou multifactoriel et le modèle mixte .

Modèle polygénique

On suppose que la susceptibilité à la maladie est sous la dépendance de nombreux gènes (hérédité polygénique) et de facteurs de milieu, dont l’effet individuel est petit : aucun des gènes impliqués n’est obligatoire. Il en résulte une distribution gaussienne (courbe en forme de cloche) de la susceptibilité en population générale. Dès que la susceptibilité atteint un certain seuil, la maladie apparait. Ce modèle permet d’expliquer pourquoi on trouve une proportion plus grande de sujets malades parmi les sujets apparentés { l’individu atteint

Modèle mixte

La susceptibilité est sous le contrôle d’un gène majeur, dont l’action est toutefois modulée par un système polygénique et des facteurs de milieu ; à la limite, la composante polygénique peut être absente

EVALUATION DE LA COMPOSANTE GENETIQUE AU COURS DES MALADIES SYSTEMIQUES 

Le but des méthodes d’analyse génétique est d’identifier les allèles de susceptibilité de différents gènes qui, après interaction entre eux dans un environnement spécifique, conduisent au développement du phénotype «maladie». La notion d’allèle de susceptibilité traduit l’existence d’un variant génétique augmentant le risque de développer la maladie. Cet allèle de susceptibilité n’est pas obligatoirement présent chez tous les malades et sa fréquence n’est pas nulle chez des individus sains (pénétrance incomplète). Ainsi, en opposition aux maladies 9 monogéniques, les maladies polygéniques ne sont pas des pathologies héréditaires de transmission simple de type mendélien. L’évaluation de la composante génétique des maladies systémiques est basée sur des études d’agrégation familiale et des études de jumeaux [26]. L’étude génétique de ces maladies multifactorielles comporte 3 étapes : – Montrer que la maladie est familiale – Montrer que ce caractère familial est du à des facteurs génétiques – Identifier ces facteurs génétiques. 

Etudes familiales 

Sont encore appelées études d’agrégation. Une famille est composée d’apparentés : – Apparentés au premier degré des malades : parents, fratrie, enfants, descendants – Apparentés au deuxième degré : oncles, tantes, grands-parents – Apparentés au troisième degré : cousins germains. [25] La notion familiale d’une maladie commence par la présence d’au moins un autre cas dans la famille. Ainsi, { partir des antécédents d’un patient, il faut confectionner systématiquement l’arbre familial et procéder à un dépistage systématique. Pour démontrer qu’une maladie est familiale, on peut montrer : – Que la maladie est plus fréquente chez les apparentés du 1er degré des malades (cas-index) que dans la population générale – Que la maladie est plus fréquente chez les apparentés du 1er degré de la personne malade que chez les apparentés du 1er degré de témoins sains – Que si la fréquence de la maladie est plus faible chez les apparentés du 2e, voire du 3e degré, elle est toujours supérieure à celle de la population générale. [25] On définit ainsi le risque relatif λR (R= relatives) ou risque de récurrence qui représente le rapport entre la fréquence de la maladie chez les apparentés du 1er degré d’un individu malade et la fréquence observée dans la population générale. Ce 10 risque relatif peut être évalué pour différents types de parenté, le plus souvent au sein des fratries (λs, « S » pour sibling). Dans la PR, la valeur de ce paramètre λR est évaluée entre 3 et 15. Cette agrégation familiale reflète à la fois le risque génétique et le risque environnemental [2]. Un risque relatif élevé serait en rapport avec une composante génétique importante [25]. Cependant, pour faire ces comparaisons, il faut tenir compte aussi bien pour les malades que pour les témoins de l’origine géographique, de l’ethnie, de l’âge, du sexe et de la connaissance des facteurs environnementaux 

Bases génétiques de la composante héréditaire 

Deux stratégies permettent de mettre en évidence l’existence d’une composante génétique [25, 27] : – Chez l’homme :  Etudes des jumeaux  Etudes des enfants adoptés – Modèles animaux I

Etudes de jumeaux 

Méthode la plus classique et la plus ancienne pour appréhender le poids de la composante génétique d’une maladie. Elle est fondée sur l’étude comparative du taux de concordance pour la maladie entre des jumeaux monozygotes (partageant les mêmes gènes) et des jumeaux dizygotes (partageant des facteurs environnementaux de façon plus étroite qu’une fratrie non gémellaire et ont la moitié de leur patrimoine génétique en commun) . Le taux de concordance pour une maladie représente la fraction de paires avec deux jumeaux atteints sur le nombre total de paires étudiées. En d’autres termes, la concordance évalue la proportion de seconds jumeaux atteints quand le 1er est malade. La différence de concordance entre jumeaux mono et dizygotes évalue la contribution génétique { la maladie. Chez les jumeaux monozygotes, on s’attend { une concordance absolue (100%) si la maladie est absolument génétique .  Toute discordance (c’est toujours le cas pour les maladies multifactorielles) rend compte de l’implication de facteurs environnementaux [28, 25, 27]. Chez les jumeaux dizygotes, les discordances sont d’ordre génétique ou environnemental [25, 27]. Le taux de concordance de la PR varie de 12 à 30% pour les jumeaux monozygotes, mais de 5 à 10% pour les jumeaux dizygotes du même sexe.

Etude des enfants adoptés

En séparant l’enfant de ses parents biologiques, l’adoption dissocie la composante génétique de la composante environnementale familiale postnatale. Il faudra comparer la fréquence de la maladie chez les parents biologiques et les parents adoptants, selon que l’enfant adopté est malade ou pas 

TECHNIQUES D’IDENTIFICATION DES GENES DE SUSCEPTIBILITE

 Plusieurs méthodes sont utilisées pour permettre l’identification de ces gènes. Avant 2003 (date de séquençage du génome humain), les études d’association et de liaison étaient utilisées. Après 2003, ce sont le séquençage, les puces à ADN et le GWAS (Genome Wide Association Study) 

 ETUDES DE LIAISON

 Les études de liaison génétique ont pour but l’identification de régions chromosomiques ou loci d’intérêt pouvant contenir chacun un, voire plusieurs, gènes de susceptibilité à la maladie [26]. Elles nécessitent l’utilisation de familles multiplex ou affected sib pair (ASP) ou les criblages systématiques du génome (genome scan en anglais). La méthode du criblage systématique du génome utilise des marqueurs polymorphes répartis de façon régulière sur l’ensemble du génome (marqueurs microsatellites qui sont multialléliques et marqueurs bialléliques ou single nucleotide peptide SNP) [25]. Son avantage est qu’elle permet de s’affranchir d’hypothèse préalable (position des loci notamment). En contrepartie, elle souffre d’un manque de puissance. Elle 12 nécessite ainsi des études sur des populations génétiquement comparables. Elle ne permet pas d’exclure une région comme potentielle région de susceptibilité { la maladie. [2, 26]. Le principe de l’analyse de liaison repose sur la recherche d’un excès de ressemblance des génotypes entre germains atteints à un locus donné par rapport à la ressemblance attendue d’après les lois de Mendel [25]. Si le marqueur étudié est proche, voire dans un gène de susceptibilité impliqué dans la maladie, les paires de germains malades présenteront un excès d’allèles du marqueur en commun : cet excès s’explique par la liaison (linkage) existant entre le locus marqueur et le locus impliqué dans la maladie. Les études de liaison confirment l’implication des molécules HLA dans la PR avec un lod-score supérieur à 3. 

 ETUDES D’ASSOCIATION 

Elles permettent une localisation des gènes de susceptibilité. Un allèle A1 est dit associé { une maladie s’il est présent plus fréquemment parmi les malades non apparentés que parmi les témoins. Elles sont plus puissantes que les études de liaison et beaucoup plus précises (un marqueur associé à une maladie est a priori à quelques kilobases (Kb) du variant génétique en cause dans la susceptibilité à la maladie [26]. Le corollaire et inconvénient est que le nombre de marqueurs à étudier est beaucoup plus élevé, limitant l’application { l’étude de gènes candidats ou de loci d’intérêt. Une confirmation par une étude familiale est nécessaire car cette dernière apporte l’information de liaison. En outre, la mise en évidence d’une association ne permet pas de conclure { l’implication formelle du gène candidat testé. Ce sont les études fonctionnelles des variants associés qui peuvent démontrer le mécanisme physiopathologique sous-jacent. Pour qu’une étude d’association soit valide, patients et témoins doivent provenir d’une seule population panmictique. Les études d’association confirment toutes l’association des maladies systémiques avec les gènes HLA [3]. Plusieurs types d’études sont utilisés : l’approche gène 13 candidat, l’approche par cartographie fine de déséquilibre de liaison de loci d’intérêt, l’utilisation de familles ASP.

SEQUENÇAGE

 Depuis 2003, { la suite d’un effort collaboratif international, le projet Hap-Map [29] a permis le séquençage complet du génome humain, outil indispensable à l’intégration de la diversité génétique humaine. III-6-4/ Genome Wide Association Study (GWAS) Le GWAS ne nécessite aucune hypothèse d’étude préalable. Ce type d’approche permet le plus souvent l’identification de variants qui sont relativement fréquents dans la population générale, conduisant à la théorie de CDCV (common disease common variant). Cette théorie du CDCV suppose que des allèles de susceptibilité dont la fréquence n’est pas rare dans la population générale interagissent entre eux et probablement avec des facteurs environnementaux, définissant le déterminisme de maladies multifactorielles communes. En d’autres termes, les allèles { risque d’une pathologie considérée comme fréquente ne sont pas rares dans la population générale .