Généralités sur les nanoparticules 

Notions générales

Les nanoparticules sont utilisées depuis de nombreux siècles (nanoparticules de cuivre dans les tessons gallo-romains pendant l’antiquité, nanocristaux d’argent et de verre dans les vases ou encore nanoparticules d’or pour sublimer les couleurs des vitraux) [3] mais le terme et sa signification physique n’ont été définis qu’au XXéme siècle. Le lipiodol, mélange d’acide gras et d’huile iodée utilisé comme agent de contraste en radiologie, développé par le Dr. Guerbet à Paris en 1901 (toujours utilisé aujourd’hui), se présentait déjà sous une forme nanoparticulaire. Richard Freymann, lors de sa lecture du 29 décembre 1959 lors du congrès de la société américaine de physique, « There’s planty of room at the bottom », prédisait déjà l’essor du monde des nanoparticules dans les décénies qui ont suivies. L’emploi du terme « nanoparticule » est apparu au début des années 1960 avec la formulation de liposomes (découverte en 1961, publiée en 1964) [4, 5]. Le concept de « nanomédecine » a été introduit bien après , avec les premiers essais dans le domaine médical et les premières publications dans les années 2000 [6, 7]. Employé pour la première fois en 1974 par le chercheur japonais Norio Tanigushi, le terme « nanotechnologie » n’a cessé de connaître des évolutions remarquables [8]. Le préfixe « nano » provient étymologiquement du mot grec nano signifiant le tout petit faisant référence au nanométre qui désigne un milliardième de mètre (1nm=10-9 ). Les nanotechnologies peuvent étre définies comme étant la conception, la manipulation ou la production contrôlée de dispositifs et de systèmes nouveaux à l’échelle nanométrique.

Définition des nanoparticules 

Une nanoparticule est un assemblage de quelques centaines à quelques milliers d’atomes, formant un objet dont au moins une dimension est comprise entre 1 et 100 nm. Cette définition exclue donc tous les objets dont la plus petite dimension est comprise entre 100 et 1000 nm. D’après l’institut national de recherche et de sécurité (INRS) [9, 10] : « une nanoparticule (ou particule ultra-fine) est définie par la norme ISO/27687 comme étant un nano-objet dont les trois dimensions (longueur, diamètre, épaisseur) sont à l’échelle nanométrique, c’est-à-dire une particule dont le diamètre est inférieur à 100 nm environ ». En taille, les nanoparticules sont du même ordre de grandeur que les anticorps, les récepteurs membranaires, les acides nucléiques, les protéines et les virus [11].

Propriétés physico-chimiques des nanoparticules

Les nanoparticules présentent souvent des propriétés physico-chimiques qui sont très différentes de ces mêmes matériaux à des échelles plus grandes. Cependant, en plus de la taille, on peut citer d’autres paramétres qui influent sur les propriétés physico-chimiques des particules tels que la distribution de la taille, le nombre, la forme et la réactivité de surface [12]. Les nanoparticules peuvent avoir une couche de protection (coating), générer des radicaux libres ou de l’oxygéne actif. Les nanoparticules peuvent présenter différentes formes et morphologies (tube, fibre, bâtonnet etc.). Elles peuvent se dissoudre, se dégrader chimiquement, former des agglomérats ou des dispersions stables etc. 7 Les nanoparticules présentent un rapport surface/volume élevé, d’ailleurs plus ce rapport est élevé, plus la particule est réactive. La réactivité de la surface peut étre modifiée par les interactions entre les nanoparticules et leur matrice permettant ainsi de nouvelles fonctionnalités [12]. Les nanoparticules peuvent être présentées sous forme d’aérosols, de suspensions ou d’émulsions et en présence d’agents chimiques (agents tensioactifs), leurs propriétés de surface et des interfaces peuvent étre modifiées. Indirectement, ces agents tensioactifs peuvent stabiliser contre la coagulation ou l’agrégation en conservant la charge des particules et en modifiant la surface [13]. Les nanoparticules inorganiques présentent des propriétés optiques inattendues. On peut citer l’exemple des nanoparticules métalliques à base d’or qui possédent des propriétés remarquables résultant de leur résonance appelée résonance de plasmon de surface. En effet lorsqu’une particule métallique est soumise à un champ électromagnétique dont la longueur d’onde est beaucoup plus grande que la taille des particules, tous les électrons libres de la bande de conduction subissent le même champ, oscillent collectivement et en phase. Les électrons libres du métal entrent en résonance avec le champ magnétique associé à la lumière, ce qui polarise le nuage électronique formé par les électrons libres du métal (figure 1). Le phénoméne de résonance se produit lorsque la fréquence de l’onde incidente correspond à la fréquence propre de ces oscillations. Typiquement des nanoparticules d’or de 20 nm ont une bande de résonance de plasmon à 520 nm et sont rouges perdant ainsi leur couleur dorée caractéristique [14]. 8 Figure 1: Interaction d’une nanoparticule métallique sphérique avec la lumière [15]. Les nanoparticules organiques sont largement représentées par des liposomes surtout pour ce qui est du domaine médical. Nous allons étudier les proriétés de ces derniers. Les propriétés physico-chimiques des liposomes obéissent à celles des phospholipides. L’état physique de la bicouche lipidique influe de manière importante sur les proriétés des liposomes. En effet, les molécules uniquement composées de phospholipides maintenues à une température inférieure à la température de transition de phase principale (Tc) de ces phospholipides, sont considérés comme « solides » ( état gel dans lequel les chaînes acycles ont un aspect rigide). A l’inverse, si la température du milieu ambiant est supérieure à Tc, ces liposomes sont considérés comme « fluide » (état cristal liquide dans lequel les chaînes ont une certaine liberté de mouvement) [16]. Le cholestérol joue un rôle fondamental dans la stabilité des liposomes. En dessous de la température de transition de phase d’un lipide (état solide), le cholestérol a un effet faiblement fluidifiant de la bicouche alors qu’au-dessus de cette température (état fluide), il provoque l’effet inverse et diminue la fluidité 

Les différentes nanoparticules dévéloppées

La définition des nanoparticules étant uniquement basée sur leur taille (au moins une dimension inférieure à 100 nm), leur composition n’est pas limitée. Il existe donc une grande variété de nanoparticules, allant des liposomes aux nanoparticules d’or en passant par des systèmes polymériques. Cependant, leurs propriétés intrinsèques conditionneront leur devenir après administration. Le choix du cœur, qui peut être organique ou inorganique, est primordial pour protéger puis aider à la libération des agents d’intérêt, alors que les propriétés de la surface influenceront la distribution des agents thérapeutiques et diagnostiques vers la zone ciblée. Seules les nanoparticules les plus prometteuses, à notre avis, pour des applications médicales seront détaillées.

Les nanoparticules organiques 

Parmi les nanoparticules organiques les plus utilisées, on peut citer :  Les liposomes : Les liposomes sont des vésicules, constituées de phospholipides, qui ont une structure membranaire en bicouche comparable à celle des membranes biologiques, avec une phase interne aqueuse. Leur taille varie de 10 nm à quelques μm. Les liposomes sont classés, selon leur taille et le nombre de couches de phospholipides en multi-, oligo- ou uni-laméllaires Leur nature amphiphile leur permet de véhiculer des drogues hydrophiles dans leur cœur aqueux et des drogues lipophiles dissoutes dans leur membrane. Du fait de leurs caractéristiques physico-chimiques, ils présentent d’excellentes propriétés de circulation, pénétration et diffusion. De plus, leur surface peut être modifiée par des ligands et/ou des polymères capables d’améliorer la spécificité du « drug delivery » (figure 2) [19]. 10 Cependant, ils présentent également certaines limitations : leur capacité d’encapsulation est relativement faible (notamment pour les molécules lipophiles piégées dans la couche de phospholipides), leur production est délicate, leur stabilité est modérée et la libération des principes actifs hydrophiles dans le sang est précoce [20]. Parallèlement aux liposomes, différents autres systèmes vésiculaires sont développés. Ainsi, les liposomes sont constitués de phospholipides, les niosomes de tensioactifs non anioniques [21], et les polymerosomes de copolymères amphiphiles .