Intérêt du scanner de perfusion hépatique dans l’évaluation du cancer colique métastatique traité par bevacizumab

TRAITEMENT ANTIANGIOGENIQUE, INTERET ET ENJEU DE L’IMAGERIE

Angiogénèse physiologique

Angiogénèse

Le processus d’angiogénèse correspond à la formation de capillaires à partir d’un réseau vasculaire préexistant. Les cellules endothéliales migrent, se détachent de la membrane basale et de la matrice extra-cellulaire. Elles se multiplient et s’organisent pour former de nouveaux vaisseaux par bourgeonnement à partir du vaisseau parental. Les cellules périendotheliales (péricytes, cellules musculaires lisses, fibroblastes) se développent alors, formant le vaisseau définitif. Pendant la vie adulte, le réseau vasculaire est stable et le processus d’angiogénèse est quiescent. De façon physiologique, il existe cependant quelques situations à l’origine d’une réactivation de ce processus de néovascularisation, telles que l’exercice physique ou lors de la maturation du corps jaune et de la muqueuse utérine. Illustration du processus d’angiogénèse 

Rôle du VEGF

D’importants progrès ont été réalisés ces dernières années dans la compréhension des phénomènes d’angiogénèse et de vasculogénèse. La fonction de plusieurs gènes impliqués a été élucidée, permettant la découverte du plus important d’entre eux: le VEGF pour « Vascular Endothelial Growth Factor ». Ce gène permet l’expression de 6 glycoprotéines connues qui appartiennent à la #’! famille des facteurs de croissance angiogéniques: le VEGF-A (le plus important, nommé communément VEGF), les VEGF B, C, D, E et le facteur de croissance placentaire PIGF. In vitro, le VEGF est responsable d’une augmentation de la survie, de la prolifération des cellules endothéliales ainsi que de leur capacité d’invasion et de migration. Ceci induit la formation de structures capillaires, il existe également une augmentation de la perméabilité capillaire. In vivo, il est capable d’entrainer la formation de néovaisseaux (23). Il existe quatre principales isoformes de 121, 165, 189 et 205 acides aminés du VEGF qui interagissent principalement avec deux types de récepteurs transmembranaires à activité tyrosine kinase dénommés VEGFR-1 et VEGFR-2. Les récepteurs VEGFR-1 et -2 sont présents à la surface des cellules endothéliales ainsi qu’à la surface des précurseurs hématopoïétiques des cellules endothéliales. L’activation des cascades de transduction est initiée par la liaison du VEGF à son récepteur. VEGFR-2 est exprimé dans toutes les cellules endothéliales, alors que l’expression de VEGFR-1 dans les cellules endothéliales varie en fonction du type de lit vasculaire. Un troisième récepteur a été isolé, VEGFR-3, qui lie en particulier le VEGF-C. Ce couple est impliqué dans la lymphangiogénèse. Activées par le VEGF, les cellules endothéliales synthétisent des enzymes et des protéines qui dégradent la matrice extracellulaire, facilitant ainsi la migration et l’invasion des cellules endothéliales vers les tissus cibles. Le VEGF est par ailleurs un puissant facteur d’augmentation de la perméabilité vasculaire. Les différents types de VEGFR et leurs ligands (d’après Grothey et al.) (24) #(! 2. Angiogénèse tumorale 2.1. Angiogénèse et cancer Pour se développer, une lésion tumorale nécessite un apport en nutriments et en oxygène dont le transport est assuré par le réseau vasculaire. La croissance d’une tumeur nécessite donc le développement d’une vascularisation appropriée. L’hypothèse selon laquelle la destruction des vaisseaux nourriciers d’une tumeur permettait de stopper son évolution voire de détruire la tumeur a été émise dés 1971 par Folkman (25) : « Le développement des tumeurs solides est dépendant de l’angiogénèse. Chaque augmentation de la population cellulaire tumorale doit être précédée par une augmentation de néo-capillaires ». 

Concept de « Switch angiogénique »

Les vaisseaux normaux et les vaisseaux tumoraux s’opposent point par point. Les premiers sont considérés comme « en sommeil », tandis que les seconds sont considérés comme « actifs ». En phase de latence, il existe un équilibre entre les facteurs pro et antiangiogéniques, tendant à l’inhibition de l’angiogénèse. Le « Switch » correspond au passage de la phase de latence à la phase agressive lors de laquelle s’amorce la néoangiogénèse tumorale. Celui-ci survient lorsque la tumeur mesure environ 1-2 mm3 (26) et est initié principalement par l’hypoxie induite par la prolifération cellulaire au centre des tumeurs. Il s’ensuit une activation des cellules endothéliales par les facteurs de croissance angiogéniques, VEGF notamment, sécrétés par les cellules tumorales et péritumorales, également à l’origine d’une induction des récepteurs membranaires aux facteurs angiogéniques. Il s’y associe une augmentation de la perméabilité des vaisseaux sous l’action du VEGF en raison de la dégradation de la matrice extracellulaire qui déstabilise les interactions entre péricytes et cellules endothéliales. #)! Illustration du concept de Switch angiogénique (d’après Carmeliet et al.)(27) 2.3. Architecture de la vascularisation tumorale Le remaniement des vaisseaux tumoraux est la conséquence de ces différentes étapes d’activation de la cellule endothéliale. Les vaisseaux sont dilatés, les péricytes se détachent et enchâssent les capillaires. Il existe un bourgeonnement vasculaire à l’origine de nouveaux vaisseaux. Le réseau vasculaire tumoral est donc opposé au réseau vasculaire physiologique tant sur le plan fonctionnel que structurel. Il est désorganisé, instable et de localisation anarchique. On constate la présence en son sein de lacs vasculaires, d’hémorragies et un passage de liquide plasmatique dans le secteur interstitiel en raison d’une perméabilité capillaire accrue. Le flux sanguin y est hétérogène et irrégulier, notamment en raison de la présence de shunts artério-veineux. Ceci favorise l’hypoxie qui stimule la production de facteurs angiogéniques et auto entretient la croissance tumorale. Opposition entre le réseau capillaire sain (A) et le réseau tumoral (B), visualisé au microscope électronique à balayage

Traitement antiangiogénique : le bevacizumab

Molécule

Le VEGF et ses récepteurs par les cascades de réaction qu’ils induisent, sont des facteurs de survie des cellules endothéliales indispensables à la néoangiogenèse tumorale. De nouvelles thérapies dites « antiangiogéniques », inhibant cette voie du VEGF, ont été mises au point ces dernières années. Les principales molécules disponibles sur le marché résultent de deux approches pharmacologiques différentes. D’une part, des molécules inhibant la fonction tyrosine kinase des récepteurs au VEGF tels que le sunitinb (Sutent® ) et le sorafenib (Nexavar® ). D’autre part, des molécules telles que le bevacizumab (Avastin® ) qui est un anticorps dirigé contre le VEGF. 3.2. Bevacizumab : généralités Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-VEGF de type IgG1 qui se lie sélectivement au VEGF humain et en neutralise l’activité biologique. Il a une forte affinité pour un épitope présent sur toutes les isoformes du VEGF, chevauchant partiellement les sites de liaison aux récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2, avec pour conséquence une inhibition de la liaison du VEGF à ses récepteurs à la surface des cellules endothéliales. L’inhibition de la prolifération endothéliale par le bevacizumab bloque le phénomène de néovascularisation nécessaire à la croissance et à la dissémination tumorale. Ceci conduit à l’apoptose cellulaire et permet une diminution de la pression interstitielle intratumorale, réduisant le phénomène d’hypoxie et potentialisant l’action des thérapies utilisées en permettant aux agents de chimiothérapie de rejoindre plus facilement les cellules tumorales. Le bevacizumab a donc un effet additif, voire synergique, avec les médicaments cytotoxiques « classiques ». La demi-vie sanguine du bevacizumab est de l’ordre de 17 à 21 jours.