La Dystrophie Facio-Scapulo-Humérale (FSHD) ou maladie de LandouzyDejerine

Généralités 

La Dystrophie Facio-Scapulo-Humérale également appelée dystrophie FSH (FSHD) ou dystrophie de Landouzy-Dejerine est une maladie musculaire rare. Son nom provient de la localisation des muscles atteints, en particulier ceux du visage (de la paupière, les muscles orbitaires ou des lèvres), ceux de la ceinture scapulaire qui permettent de fixer les omoplates au squelette, ceux des bras mais en laissant relativement intact les muscles des avant-bras. C’est l’une des maladies neuromusculaires les plus fréquentes chez l’adulte touchant aussi bien les hommes que les femmes et dont les premières manifestations apparaissent en général entre 10 et 20 ans. Malgré une grande variabilité dans la sévérité clinique de la maladie, la dystrophie FSH est principalement caractérisée par une faiblesse et/ou une atrophie des muscles précédemment cités ainsi que ceux de l’extension du pied et du genou. En progressant, elle peut également toucher d’autres muscles comme ceux de l’abdomen ou les membres inférieurs par exemple et peut s’accompagner d’atteintes extra musculaires (oculaire et auditive). Parfois asymptomatique, la FSHD a une évolution lente. Elle est caractérisée dans 95 % des cas par une anomalie située sur le chromosome 4, une diminution du nombre de répétitions D4Z4 entraînant une perturbation de la structure de la chromatine (relaxation de la chromatine) et une hypométhylation de l’ADN. On parlera de FSHD de type 1. Cette désorganisation active l’expression toxique de gènes à proximité en particulier DUX4 mais d’autres gènes pourraient également être impliqués comme FRG1, FRG2 ou ANT1. Les 5 % restants sont des patients atteints de FSHD de type 2. Les deux types ne diffèrent que d’un point de vue génétique. Ces patients ne présentent pas de réduction du nombre de répétitions D4Z4, il n’y a pas de contraction D4Z4 mais ils présentent eux aussi une relaxation de la chromatine et une hypométhylation de l’ADN associée dans la grande majorité à des mutations du gène SMCHD1 ou du gène DNMT3B. 

Histoire de la FSHD

La deuxième moitié du XIXième constitue un véritable coup de départ dans l’intensification des recherches sur de nombreuses maladies musculaires. De grands noms comme Duchenne ou Charcot commencent à se pencher sur certaines atteintes du tissu musculaire. Dès janvier 1884 lors d’une séance à l’Académie des sciences de Paris, deux spécialistes français, Théophile Joseph Louis Landouzy et Joseph Jules Dejerine listent les différentes atteintes liées à cette maladie musculaire primitive dégénérative d’évolution progressive dans « De la myopathie atrophique progressive (myopathie héréditaire, débutant dans l’enfance par la face, sans altération du système nerveux) ». Citons également les travaux de Wilhelm Erb qui, par ses contributions, permirent également de décrire certaines caractéristiques de cette atteinte musculaire. En 1885, Landouzy et Dejerine continuent leurs observations sur « la myopathie atrophique progressive ; myopathie héréditaire, sans neuropathie, débutant d’ordinaire dans l’enfance par la face » en publiant dans la revue de médecine de Paris ». De nouvelles descriptions sont ensuite apportées en 1886 dans « Contribution à l’étude de la myopathie atrophique progressive (myopathie atrophique progressive, à type scapulohuméral) ». Entre 1884 et 1886, Dejerine et Landouzy reporteront vingt-quatre cas, ce qui leur permettra d’ajuster leurs connaissances sur la pathologie. Très vite, on parlera de syndrome Erb-Landouzy-Dejerine qui va progressivement se changer en syndrome de LandouzyDejerine. La pathologie sera finalement enregistrée sous le nom officiel de Maladie ou dystrophie de Landouzy-Dejerine. Tentant d’établir une meilleure définition de la pathologie d’autres médecins continuèrent de décrire, indépendamment, les enfants atteints. Entre temps modifiée pour FSHD pour (« Facio-Scapulo-Humeral Dystrophy »), il faudra attendre 1950 pour avoir un premier travail d’envergure pluri-générationnelle sur plusieurs familles atteintes de FSHD dont certains enfants étaient issus de relations polygamiques. [80][81] II. Epidémiologie La FSHD fait partie des maladies neuromusculaires les plus fréquentes à l’âge adulte. La prévalence varie en fonction des sources utilisées mais selon Orphanet, la prévalence admise de cette maladie à transmission autosomique dominante est de 5 pour 100 000 personnes. [82] Selon l’Observatoire National des patients atteints de FSHD, 3250 personnes seraient 65 touchées en France mais, compte tenu de la difficulté de poser le bon diagnostic, ce nombre est très probablement sous-estimé. [83] Selon une récente étude la prévalence est revue à la hausse, 12 pour 100 000 personnes, faisant de cette dystrophie la plus fréquente des maladies neuromusculaires. [84] L’importance de la prévalence reste toutefois relative, elle dépasse très largement le seuil de prévalence des maladies rares, fixé à 1 sur 2000 personnes ou 50 sur 100 000 personnes.

Aspects génomiques 

Le motif D4Z4 impliqué C’est dans les années 90 que l’on en arrive à postuler qu’un seul locus pouvait être responsable de la FSHD. En 1989, 455 patients issus de 25 familles différentes furent étudiés permettant par la suite la constitution d’une première carte d’exclusion pour le locus (définit par le Larousse comme un « emplacement précis d’un gène sur le chromosome qui le porte ») responsable de la FSHD (Figure 15). [85] Bien qu’après l’élaboration de cette carte d’exclusion les scientifiques ne retinrent que les chromosome 3, 5, 10, 11, 15 et 19, il semblait également que le chromosome numéro 4 pouvait également porter le locus recherché. [86] Continuant les recherches, en 1990 on excluait 23 % du génome humain. [87] 66 Figure 15 : Carte d’exclusion pour le locus de la FSDH Adapté d’après Mansoor Sarfarazi, Meena Upadhyaya, George Padberg et al. (1989) An exclusion map for facioscapulohumeral (Landouzy-Dejerine) disease. Journal of Medical Genetics 1989 ; 26 : p 481-484. Le locus morbide de cette maladie est localisé pour la première fois en 1990 puis sa position est affinée par la suite. Il est situé sur le bras long du chromosome 4 en position 4q35 à proximité de la région dite télomérique, l’extrémité des chromosomes. Par la suite une sonde spécifique de ce locus est mise au point, la sonde p13E-11 qui permet de mettre en évidence une zone plus petite contenant plusieurs séquences répétitives en tandem de 3,3 kb appelée D4Z4 dans laquelle vont être détectés des réarrangements de l’ADN. [88][89][90] Chez les individus sains, le nombre de répétitions D4Z4 est compris entre 11 et 150 alors qu’il est toujours inférieur à 11 chez les patients atteints de FSHD de type 1, on parle de contraction D4Z4 en 4q35 . Le nombre de répétitions de D4Z4 est un déterminant critique de l’âge d’apparition et de la gravité clinique de la FSHD. La sévérité de la maladie est inversement proportionnelle au nombre de répétitions D4Z4. De manière générale, les formes sont plus sévères lorsque l’on retrouve entre 1 et 3 répétitions, mineures lorsque l’on en retrouve plus de 8 avec une pénétrance incertaine. Les formes les plus couramment retrouvées se situent entre 4 et 8 répétitions.