Mécanisme d’évolution du cancer
Différentes étapes ont été identifiées dans le développement d’un cancer : l’initiation, la promotion et la progression.
Dans un premier temps, il se produit une liaison majeure au niveau de l’ADN d’une cellule; il en résulte une transformation de cette cellule. Dans un second temps, la cellule transformée se développe et prolifère en formant un groupe de cellules transformées identiques. Enfin, dans un troisième temps, la cellule acquiert les caractéristiques d’une cellule cancéreuse : elle se multiplie de façon anarchique , en perdant une partie de son caractère différencié (son identité liée au tissu auquel elle appartenait). L’évolution se fait d’abord localement, puis peut s’étendre via le sang et la lymphe à d’autres endroits du corps où se forment les métastases.
Les caractéristiques des cellules cancéreuses : cette transformation de la cellule normale en cellule cancéreuse est un processus long, qui peut durer des dizaines d’années. Au terme de cette transformation, la cellule cancéreuse a acquis un certain nombre de caractéristiques : Son indépendance vis-à-vis des signaux qui régulent (favorisent ou Freinent) habituellement sa croissance et sa division; Sa capacité à échapper au processus de mort cellulaire programmée. Ultérieurement, dotées de ces caractéristiques, les cellules cancéreuses parviennent à provoquer la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui irrigueront la tumeur et l’alimenteront en oxygène et en nutriments. C’est ce qu’on appelle l’angiogenèse.
Les recherches actuelles tentent de mieux comprendre ces interactions afin de développer de nouveaux médicaments bloquants ces mécanismes. C’est le cas notamment avec la mise au point de médicaments anti-angiogéniques qui bloquent la formation des vaisseaux sanguins autour des tumeurs qui, privées de nourriture, meurent.
Différents traitements du cancer
Différentes approches et traitements anticancéreux sont actuellement utilisés en clinique pour lutter contre le cancer. On distingue deux grandes catégories de traitements. D’une part les approches dites «locales» (chirurgie et radiothérapie), et d’autre part celles dites «générales» (chimiothérapie, hormonothérapie et immunothérapie). Afin d’améliorer leurs efficacités, ces différents traitements sont parfois utilisés en association et de manière séquentielle.
La chirurgie a pour but d’extraire la tumeur. Dans un souci d’efficacité de l’intervention, l’ablation d’une partie des tissus sains entourant la tumeur est généralement effectuée. La radiothérapie consiste, quant à elle, à irradier la tumeur et ainsi à occasionner des dommages au niveau de l’ADN conduisant à la mort cellulaire.
La chimiothérapie est une approche plus généralisée qui consiste à administrer au patient des agents cytotoxiques qui vont interférer avec le métabolisme des cellules cancéreuses et ainsi freiner ou stopper leur prolifération. Ces agents agissent principalement sur les cellules cancéreuses car elles prolifèrent très rapidement. Cependant certaines cellules saines à renouvellement rapide telles que les cellules des muqueuses ou encore les cellules de la moelle osseuses peuvent également subir des dommages. Ces traitements induisent donc de nombreux effets secondaires indésirables. Suite à cette constatation de nouveaux traitements dit « cibles » ont émergés ces dernières années.
Enfin, d’autres thérapies telles que l’hormonothérapie s’applique à des cancers dits «hormonosensibles». Ce traitement consiste à bloquer l’action de certaines hormones en inhibant leurs productions ou encore les empêchant d’atteindre leurs cibles. L’approche d’immunothérapie consiste à stimuler le système immunitaire afin de lutter contre les cellules cancéreuses.
Antiangiogenèse : nouvelle technique thérapeutique, l’antiangiogenèse vise à empêcher la formation de vaisseaux sanguins autour de la tumeur en l’asphyxiant. De nombreuses molécules telles que bevacizumab, la sorafenib ou le sunitinib sont en cours de développement. Elle est déjà à appliquer dans le cancer du rein et, selon les travaux présentés en juin 2007 au congrès de Chicago, semble très prometteuse dans le traitement de certaines formes de cancer du foie très avancées augmentant la survie des patients et dans le traitement du cancer du côlon et du sein. Thérapies ciblées : les progrès en biologie moléculaire et cellulaire ainsi que l’essor des connaissances en cancérologie ont permis, ces dernières années, l’émergence de nouvelles thérapies dites « ciblées ». Ce terme s’inspire du concept de «magic bullet», imagine il y’a plus de 100 ans par P. Ehrlich et désigne une nouvelle classe de médicaments qui agit sur des cibles spécifiques connues pour être dérégulées et jouer un rôle majeur dans le développement et la croissance tumorale. Les thérapies ciblées agissent sur des cibles moléculaires bien définies alors que les agents cytotoxiques classiques agissent sur les cellules se divisant rapidement qu’elles soient saines ou cancéreuses. De plus, ces nouveaux agents sont parfois cytostatique (blocage de prolifération cellulaire) alors que les médicaments utilisés en chimiothérapie classique sont cytotoxiques (induction de la mort des cellules). Par conséquent, l’objectif de ces nouvelles thérapies est de distinguer les cellules saines des cellules malignes afin de limiter les effets secondaires .
Application anticancéreuses des métallocènes
Bien qu’ils existent sous d’autres formes, les métallocènes sont, en général, les complexes organométalliques de formule Cp2M ou Cp2MX (Cp=cyclopentadiényle ; M=métal ; X halogènes souvent). Les structures Cp2M sont sous la forme de sandwichs dans lesquels les deux cycles cyclopentadiènyles sont parallèles. Elles sont généralement obtenues avec des métaux de transition comme le fer, le ruthénium, l’osmium, le cobalt et le nickel. Dans les structures Cp2MX, la présence de ligand X impose un angle entre les deux cycles Cp. Le zirconium, le titane et le niobium sont fréquemment utilisés pour la formation des dérivés de cette deuxième classe de métallocène. Le ferrocène est le premier métallocène à être préparé, suivi ensuite du ruthénium (le ruthénocène, Cp2Ru) puis du cobalticinium ([Cp2Co]+). Les dihalogénures et pseudodihalogénures métallocèniques Cp2MX2 (M=Ti, V, Nb, Mc ; X=F, Cl, Br., I, NCS, N3) sont également connus pour leurs activités anticancéreuses. Les dérivés titanocèniques, qui sont les plus étudiés, sont déjà soumis à des essais cliniques. L’activité de ces métallocènes semble dépendante du métal central. Les dérivés dichlorures métallocèniques ayant le Hafnium ou le Zirconium comme métal central sont, par exemple, biologiquement inactifs.
Composés anticancéreux organiques et naturels
Antimétabolites : Ils perturbent la synthèse de l’ADN, en bloquant les enzymes nécessaires à la synthèse des nucléotides. Les plus utilisés dans le cancer du sein sont le 5-fluorouracile(a) (5-FU) et le méthotrexate(b) (MTX) .
Les agents alkylants : Ce sont des molécules de synthèse, qui après activation hépatique ou tissulaire se lient de manière covalente à l’ADN, ce qui provoque une inhibition de la progression de l’ADN polymérase. Dans le cas du cancer du sein, c’est le cyclophosphamide(c) qui est utilisé. les inhibiteurs de la topoisomérase II : Ils inhibent la relégation des deux brins d’ADN après le relâchement des contraintes de torsion nécessaire au processus de réplication. Il s’agit de la famille des anthracyclines avec principalement l’adriamycine(d) et l’épirubicine(e) .
Les antimitotiques, Avec les alcaloïdes de pervenche : ce sont des dérivés hémisynthétiques de la pervenche de Madagascar. Ils inhibent la polymérisation de la tubuline, ce qui induit l’apoptose. La molécule la plus utilisée dans les protocoles thérapeutiques du cancer du sein est la vinorelbine(f). Les texanes (paclitaxel(g) ou docetaxel(h)), sont aussi des antimitotiques. Ils bloquent les cellules en métastase en inhibant la dépolymérisation de la tubuline. Les molécules utilisées, paclitaxel(g) et docetaxel(h) sont des dérivés d’extraits d’If.
Ions métalliques et angiogenèse
L’angiogenèse est le processus de croissance de nouveaux vaisseaux sanguins (néo vascularisation) à partir de vaisseaux préexistants. C’est un processus physiologique normal, que l’on retrouve notamment lors du développement embryonnaire. Mais c’est aussi un processus pathologique, primordial dans la croissance des tumeurs malignes et le développement des métastases.
Les ions métalliques sont impliqués dans de nombreux processus biologiques ainsi que dans différentes pathologies. Leurs rôles dans l’angiogenèse sont de plus en plus décrits. De nombreuses études suggèrent que les métaux exogènes dérivant de l’environnement (Cd, Ni, V ou encore As) ainsi que le cuivre et d’autres métaux endogènes (Zn, Fe, Co) régulent l’angiogenèse et réduisent l’apoptose dans de nombreux modèles humains ou encore murins.Bien que les mécanismes d’actions de ces ions métalliques ne soient, à l’heure actuelle, pas entièrement élucides, différentes cibles ont été identifiées. De plus, différents liens entre concentration en métal et facteurs de croissance ou autres protéines ont été établis. Cependant, à titre d’exemple, quelques effets d’autres ions métalliques endogènes et exogènes sont décrits de façon succincte. Le zinc : est un élément naturel présent à l’état d’oxydation +II. Cet ion métallique semble avoir un effet sur de nombreuses protéines cibles. Sur des cellules de la moelle osseuse de rat, il a été montré que ce métal inhibe l’apoptose induite par H2O2. Dans des conditions d’ischémie, l’ajout de zinc favorise la survie cellulaire en agissant sur la voie de signalisation Akt. De plus, ce métal induit la sécrétion de VEGF favorisant ainsi l’angiogenèse.
Le fer : quant à lui, est un nutriment essentiel dont le métabolisme est fortement lié à celui du cuivre. Ce métal, pouvant exister à différents degrés d’oxydation, joue un rôle dans la régulation de l’angiogenèse et agit sur de nombreuses protéines et enzymes. Ses propriétés ne sont, cependant, pas encore complètement connues. L’action d’agents chélateurs du fer semble controversée. En effet, alors que certaines études montrent que la chélation du fer semble controversée. En effet, alors que certaines études montrent que la chélation du fer induit l’expression du VEGF et favorise l’angiogenèse via la stabilisation du facteur de transcription HIF, d’autres montrent qu’au contraire cette chélation conduit à l’arrêt du cycle cellulaire et donc à l’apoptose.
Le nickel : à fortes concentrations, est connu pour induire différents troubles de la santé dont des cancers.
La kinase 3-phosphoinositide(PI3K) ainsi que la voie de signalisation de ERK semblent jouer un rôle essentiel dans l’induction de l’expression du VEGF par le nickel. De plus, ce métal semble également induire l’expression du gène Cap43 qui est associé à l’angiogenèse et corrèle à la différenciation des tumeurs et de la survie cellulaire.
Le cadmium : est un polluant industriel et environnemental jouant un rôle dans la régulation de l’angiogenèse. En raison de sa capacité à perturber les jonctions intracellulaires, il est envisagé que ce métal agisse sur la cadhérine de l’endothélium vasculaire (VE-cadherin). Cette protéine transmembranaire est exprimée au niveau des jonctions entre les cellules endothéliales. Elle régule la perméabilité vasculaire ainsi que l’intégrité de l’endothélium vasculaire. Par conséquent elle joue un rôle crucial dans l’angiogenèse. Le cadmium semble avoir un double effet en fonction de la concentration. A faible concentration, ce métal induit la formation de tubes sur HUVEC, la sécrétion de VEGF ainsi que l’activation du VEGFR et différentes voies de signalisation. Au contraire, à forte dose, la cadmium devient toxique et inhibe l’expression du VEGF ainsi que l’activation du VEGFR.
Table des matières
INTRODUCTION
I) Mécanisme d’évolution du cancer
II) Différents traitements du cancer
III) Anticancéreux sans les complexes de platine
III-1) Composés à base ruthénium
III-2) Composé à base de titane
III-3) Composés à base de gallium
III-4) Composés à base de germanium
III-5) Composés à base de gadolinium
III-6) Composés à base d’or
IV) Application anticancéreuses des métallocènes
V) Composés anticancéreux organiques et naturels
V-1) Antimétabolites
V-2) Les agents alkylants
V-3) les inhibiteurs de la topoisomérase II
V-4) Les antimitotiques
VI) Ions métalliques et angiogenèse
CONCLUSION
Bibliographie
