Élaboration de N,S-acétals cycliques et leur transposition en 1,4-thiazines selon des processus en cascade
Bioisostère de la proline
Les deux études détaillées ci‐dessous permettent de comprendre comment l’utilisation de ce motif comme bioisostère de la proline permet le développement de molécules ayant des propriétés biologiques intéressantes.
Traitement du diabète de type 2
La dipeptyl peptidase–IV est une protéine qui est exprimée à la surface de la plupart des cellules mammifères et joue un rôle important dans le métabolisme du glucose. Elle est capable d’inactiver la production de glucon‐like‐peptide‐1 qui est une hormone gastro‐ intestinale sécrétée en réponse à l’ingestion d’un repas qui stimule la sécrétion d’insuline lorsque le taux de glycémie est trop élevé. Par conséquent, l’inhibition de cette protéine pourrait augmenter la sécrétion d’insuline après l’ingestion d’un repas seulement. Les inhibiteurs de cette enzyme pourraient avoir un potentiel antidiabétique exempt d’effets secondaires tels que l’hypoglycémie et l’épuisement des cellules β pancréatiques importants dans les traitements prescrits. Elle reconnait un large éventail de substrats peptides contenant la proline ou l’alanine. Par conséquent, l’activité inhibitrice de la DPP‐IV des composés 2‐cyanopyrrolidines a été explorée56,57 dont le nitrile sur la position 2 de la pyrolidine semble déterminant pour l’activité biologique. La triade catalytique de cette protéine est identifiée en 1993 par David et al.58 par analyse mutationnelle puis l’enchaînement Ser‐Asp‐His est confirmé par l’étude aux rayons X réalisés sur différents complexes protéine‐inhibiteur.59,60,61,62 Sur la base de ces travaux, il est donc suggéré que le groupement électrophile forme un adduit avec la sérine du site actif de l’enzyme et par conséquent l’activité est améliorée (Schéma 16).63 Schéma 15 : Remplacement des cyanopyrolidines par motif thiazolidines pour éviter la cyclisation intramoléculaire Le premier inhibiteur marquant NVP‐DPP728 contenant le motif 3‐pyrrolidinecarbonitrile, a été breveté en 1998‐1999 par Hughues et al. (Schéma 15). Des études RSA sont effectuées sur la partie à gauche (en bleu) a conduit au produit NVP‐DPP237 qui présente une activité, anti hyper‐glycémique très intéressante et administrable par voie orale.84 Afin de travailler sur un système contraint analogue de NVP‐DPP728, Sakashita et al. proposent de travailler sur la famille de molécules VII (Schéma 15) qui a présenté des activités intéressantes dues à l’importance des groupements nitrile et amine. L’instabilité de ces produits est expliquée par la cyclisation de ces deux fonctions (Schéma 15).65 Afin d’éviter cette cyclisation intramoléculaire, la modulation de la partie à droite a été envisagée mais les composés pyrrolidiniques obtenus ne contenant pas la fonction nitrile se sont avérés hélas moins actifs que les autres dérivés.66,67 Néanmoins, le motif thiazolidine a généré de meilleures activités que la pyrrolidine sans substituants. Ainsi, le remplacement de la 2‐cyanopyrrolidine par le cycle thiazolidine, a conduit à l’étude de nombreux dérivés dont la thiazolidine de type VIII (Schéma 15).68,69.70,71,72,73 Les résultats obtenus sont très satisfaisants, offrent une grande diversité moléculaire et soulignent enfin l’importance de ce motif dans le cas de l’inhibition du DPP‐IV pour le traitement du diabète de type 2.
Anti‐inflammatoires
On retrouve également ce concept dans le développement de composés anti‐ inflammatoires. En effet, le composé IX (Schéma 16) est un agoniste des récepteurs d’acides gras à chaîne courte FFA2 impliqués dans la régulation du métabolisme, l’appétit, l’accumulation de gras et des réponses inflammatoires. Schéma 16 : Agonistes potentiels des récepteurs d’acides gras à chaîne courte impliqués dans les processus inflammatoires L’utilisation de la thiazolidine comme bioisostère semble être une bonne stratégie offrant une nouvelle diversification possible et par conséquent des composés avec de meilleures activités biologiques.
Thiazolidines : squelette insertion de pharmacophore actif et support de diversité
Thiazolidine : un support
En raison du phénomène de résistance aux antibiotiques bien connu maintenant, il est très important de développer de nouvelles stratégies antibactériennes. Dans cette perspective, de nombreux travaux se sont focalisés sur l’inhibition de la thymidylate synthase X qui est une enzyme présente dans la plupart des bactéries et absentes chez l’homme et la plupart des organismes eucaryotes. Une librairie moléculaire de composés autour du motif thiazolidine‐4‐ carboxylate d’éthyle a été envisagée. La séquence employée permet d’introduire une grande diversité en peu de transformations (Schéma 17). Schéma 17 : Diversification : 3 familles de molécules potentiellement inhibitrices de la Thymidylate Synthase X L’amine secondaire et l’ester sont les deux points qui ont été utilisés comme source de fonctionnalisation et trois familles de produits ont ainsi émergées (Schéma 17). Une méthode par spectrométrie d’absorbance a été conçue pour permettre de mesurer l’activité de cet enzyme en présence des différents composés à tester.74 Ainsi, les différents composés sont évalués et quatre dérivés constitués du motif triazole et un du groupe XII se sont avérés prometteurs avec des IC50 très satisfaisantes.75 Parallèlement à ces travaux, il a été exploré (Önen‐Bayram, 2015) l’activité anticancéreuse des thiazolidines et intermédiaires de ces molécules (Schéma 17). Le seul composé qui s’est avéré être cytotoxique est le composé XIV (Schéma 17) dont le groupe phényle en C2 n’est pas indispensable à l’activité biologique mais cette position peut être utilisée afin d’améliorer les propriétés pharmacocinétiques des composés ou l’insertion d’un groupement fluorophore.76 Le nombre de produits étudiés par ces auteurs illustrent bien la diversité offerte par ce squelette. Grâce à ces quatre points de diversifications, ce motif peut également servir de support à l’insertion de pharmacophore bien établi pour une activité biologique précise. Le schéma 18 rassemble les exemples choisis pour illustrer ce propos. Schéma 18 : Insertion d’un groupement sur la thiazolidine responsable de l’activité générée..
Insertion de groupement pharmacophore responsable de l’activité générée
Insertion de l’adamantyle (Molécule XV)
La 11‐β‐hydrostéroïdes déshydrogénase de type 1 (11β‐HSD1) est une enzyme exprimée dans le foie, les tissus adipeux et le système nerveux central. Elle permet la conversion de la cortisone en cortisol, hormone qui peut dans certains cas occasionner une hausse de la glycémie. Des études réalisées sur les souris révèlent que l’inhibition de cet enzyme pourrait permettre la réduction de glycémie et de l’insulino‐résistance.77,78 Des inhibiteurs de cet enzyme semblent donc être une stratégie intéressante pour le traitement du diabète de type 2 (Schéma 18). Parmi les inhibiteurs proposés dans la littérature, le motif adamantyle semble être largement considéré. Pour cela, Kwon et al.79 proposent l’adamantyl thiazolidine‐2‐ carboxamide (XV) comme inhibiteur de cette enzyme. De nombreux groupements Boc, Benzoyle, urée, benzyle, et différents sulfonyle d’aryle ont été utilisés pour protéger l’amine du cycle thiazolidine afin de connaître l’influence de ce groupement sur l’activité obtenue et les meilleures activités in vitro sont obtenues avec les sulfonyl‐ aryles ainsi que les groupements fluorés et chlorés. Enfin des études plus approfondies ont permis de sélectionner le composé XV ayant une bonne activité in vitro, sélectif et stable métaboliquement.
Insertion d’une fonction Thiosemicarbazides (Molécule XVI)
En 2015, l’équipe de Savegno propose des composés thiazolidines comportant une fonction thiourée XVI et démontrent leurs propriétés anti‐oxydantes
Insertion d’un groupement nucléoside (Molécule XVII)
La modification des fragments d’acides nucléiques afin de proposer des composés antiviraux et antibactériens est un champ riche d’investigations.81 Dans ce contexte, des thiazolidines substituées en position C2 par des nucléosides ont été proposées (Nagaraj, 2006). Cinq produits sont testés sur quatorze pathogènes humains et le composé XVII s’est avéré être le plus actif (Schéma 18).
Insertion de l’isoquinoléine (Molécule XVIII)
Le groupement aminoquinoléine est largement reconnu pour son apport aux propriétés antipaludiques. L’insertion de ce dernier sur des dérivés de la thiazolidine a conduit au produit XVIII (Salomon, 2013). Plus largement, l’activité antipaludique contre une souche NF‐ 54 de Plasmodium falciparum in vitro et de la souche N‐67 de Plasmodium YOELII in vivo des nouvelles thiazolidines a été évaluée et deux composés de la famille de molécules XVIII ont montré une suppression significative de la parasitose lors de l’évaluation in vivo. De plus, d’après les résultats des tests in vitro, il semblerait que ces analogues forment un complexe fort avec l’hématine et inhibent la formation de la β‐hématine (composé obtenu par l’oxydation de l’hème). Ces tests in vitro ont permis une meilleure compréhension du mécanisme d’action conduisant à leurs activités antipaludiques.
Table des matières
Partie I‐ Synthèse bibliographique
Chapitre I : Les thiazolidine
I. L’acide thiazoldidine 4‐carboxylique (ATC)
I.1 La découverte
I.2 Activité biologique de la thioproline
II. Les dérivés de la thioproline
II.1 Thiazolidines : prodrogues de la cystéine ou la cystéamine
II.1.1 Prodrogue de la cystéine : Hépatoprotection
II.1.2 Prodrogue de la cystéine et de la cystéamine, radioprotection
II.1.3 Prodrogue de la cystéamine, traitement de la cystinose
II.1.4 Prodrogue de la cystéine, antioxydants
II.2 Thiazolidine : activités intrinsèques, bioisostère de la proline et système contraint
II.2.1 Propriétés intrinsèques
II.2.1.1 Propriétés antioxydantes
II.2.1.2 Propriétés antibactériennes
II.2.1.3 Propriétés antifongiques
II.2.1.4 Virus influenza : traitement contre la grippe
II.2.2 Thiazolidine, système contraint
II.2.2.1 Activités anti‐mélanogénèses
II.2.2.2 ATCAAs : traitement du cancer de la prostate et mélanome
II.2.3 Bioisostère de la proline
II.2.3.1 Traitement du diabète de type 2
II.2.3.2 Anti‐inflammatoires
II.3 Thiazolidines : squelette insertion de pharmacophore actif et support de diversité
II.3.1 Thiazolidine : un support
II.3.2 Insertion de groupement pharmacophore responsable de l’activité générée
II.3.2.1 Insertion de l’adamantyle (Molécule XV)
II.3.2.2 Insertion d’une fonction thiosemicarbazides (Molécule XVI)
II.3.2.3 Insertion d’un groupement nucléoside (Molécule XVII)
II.3.2.4 Insertion de l’isoquinoléine (Molécule XVIII)
II.3.2.5 Insertion du sélénium (Molécule I)
III. Conclusion
Chapitre II : Les thiazolidines fusionnées
I. Obtention de thiazolidines fusionnées par condensation
I.1 Thiazolidines fusionnées à un β‐lactame
I.1.1 La pénicilline
I.1.1.1 La synthèse de la pénicilline
I.1.1.2 Biosynthèse de la pénicilline
I.1.1.3 Le mode d’action des pénicillines
I.1.1.4 Spectre d’action
I.1.2 L’amoxicilline
I.1.2.1 Synthèse
I.1.2.2 Mode d’action
I.1.3. Les stratégies de synthèse
I.2 Les γ‐lactames
I.2.1 Les γ‐Lactames ‐ produits naturels
I.2.2 Les spiro‐γ‐lactames bicycliques
I.3 Les δ‐lactames
I.3.1 Réaction de condensation à l’aide d’un agent de couplage ou non
I.3.2 Cyclocondensation sur un céto‐acide
I.4 Les ε‐lactames
II. Synthèse de thiazolidines fusionnées par réaction d’addition 1,3‐dipolaire
II.1 Thiazolidines fusionnées à des pyrroles, activité anti‐leucémique
II.2 Thiazolidines fusionnées à des pyrroles, activité anti‐facteur plaquettaire
III. Synthèse à partir de la thiazoline
III.1 Diversité structurale issue de la thiazoline
III.2 Les thiazolidines fusionnées au motif pyridone
III.2.1 Synthèse
III.2.2 Activités biologiques
III.2.2.1 Activités pilicides
III.2.2.2 Activités anti‐aggrégats
III.2.2.3 Inhibiteurs de Chlamydia trachomatis (C. Trachomatis)
IV. Synthèse
Chapitre III : Les ions thioniums & applications
I. La réaction de Pummerer
I. 1 Découverte de cette réaction
I.2 Mécanisme proposé
I.3 Type de réactions de Pummerer
I.3.1 Voie classique
I.3.2 Pummerer interrompu
I.3.2.1 Pummerer interrompu suivi d’un réarrangement sigmatropique
I.3.2.2 Pummerer interrompu, formation de composé électrophile par une réaction de couplage
I.3.3 Réaction de Pummerer vinylique et additive
II. Réarrangement de Pummerer dans les processus biologiques naturels
II.1 Biosynthèse
II.2 Réaction chimique biomimétique
II.3 Réactions de Morin dans la littérature
II.3.1 Réaction de Morin en série pénicillines
II.3.2 Réaction de Morin en séries benzothiazolines et thiazolidines
II.3.3 Conclusion
Partie II‐ Résultats et discussion
Chapitre I : Réactivité des Thiazolidines
I. Réaction « d’amidation »
I.1 Intérêt de la recherche de nouvelles stratégies de synthèse
I.2 Les voies de synthèse
I.2.1 Réaction entre un acide et une amine
I.2.1.1 Voie de synthèse utilisant un agent de couplage
I.2.1.2 Voie de synthèse catalytique
I.2.2 La réaction d’amidation à partir d’un ester
I.2.2.1 Catalyse par des acides de Lewis
I.2.2.2 Catalyse basique
I.2.2.3 Catalyse métallique
II. Synthèse des matières premières via la cyclocondensation de Meyers
III. Etude de la réactivité de la fonction ester sur le motif thiazoloisoindole
III.1 Premiers essais
III.2 Scope de la réaction
III.2.1 Modification des amines
III.2.2 Modification de la fonction ester
III.3 Mécanisme proposé pour la formation du sous‐produit
III.4 Modifications des conditions
III.5 Valorisation des sous‐produits obtenus
III.6 Conclusion
IV. L’oxydation du soufre
IV.1 Les composés sulfoxydes
IV.1.1 Intérêt des composés sulfoxydes dans le domaine médical
IV.1.2 Intérêt des composés sulfoxydes dans le domaine de la catalyse
IV.1.3 Synthèse des sulfoxydes
IV.1.3.1 Oxydation des sulfures
IV.1.3.1.1 Conditions oxydantes permettant une oxydation asymétrique
IV.1.3.1.2 Enantiosélectivité causée par le substrat à oxyder
V. Etude de nos composés vis‐à‐vis de la réaction d’oxydation
V.1 Optimisation des conditions d’oxydation sur un substrat modèle
V.2 Scope de la réaction
V.2.1 Les sulfoxydes
V.2.1.1 Résultats obtenus
V.2.1.2 Détermination de la configuration de l’atome de soufre
V.2.1.3 Mécanisme
V.2.1.4 Conclusion
V.2.2 Les sulfones
V.3 Analyse des spectres RMN du proton
V.4 Conclusion sur l’oxydation du soufre
VI. Conclusion générale
Chapitre II : Transposition de Morin
I. Réaction Morin classique en deux étapes à partir de pyrrolothiazolidines
I.1 Preuve du concept et optimisation des conditions
I.1.1 Premiers essais
I.1.2 Optimisation des conditions
I.1.3 Mécanisme du réarrangement de Morin en série isoindolinothiazolidine
I.1.4 Scope de la réaction
I.1.4.1 Synthèse de matières premières
I.1.4.2 La réaction de Morin en 2 étapes
I.1.4.2.1 Formation des sulfoxydes
I.1.4.2.2 Formation du motif 1,4‐thiazine
I.1.5 Conclusion
I.2 Conclusion sur la première partie concernant la réaction de Morin
II. Réaction de Morin en une étape à partir de pyrrolothiazolidines
II.1. Approche initiale
II.1.1 Rappel bibliographique
II.1.2 Premiers essais sur un modèle N,S‐acétal cyclique
II.2. Nouvelle stratégie
II.2.1 Utilisation du PIDA pour la synthèse de sulfoxydes
II.2.2 Utilisation d’aryliodanes dans des réactions de Pummerer
II.2.2.1 Utilisation du PIFA
II.2.2.2 Utilisation du réactif de Stang
II.2.2.3 Utilisation du composé tol‐IF2
III. Utilisation du PIDA, réaction de Morin en une étape
III.1 Optimisation des conditions réactionnelles
III.1.1 Premiers essais avec des composés aryliodanes
III.1.2 Modification des conditions
III.1.2.1 Plan d’action
III.1.2.2 Mise en pratique
III.2 Investigations autour du mécanisme réaction
III.2.1 Mécanisme proposé
III.2.2 Investigations complémentaires permettant d’appuyer le mécanisme
III.3 Scope de la réaction
III.3.1 Série pyrrolothiazolidines
III.3.1.1 Premiers substrats
III.3.1.2 Synthèse de nouveaux N,S‐Acétals de départs
III.3.1.3 Application des conditions PIDA/I2
III.3.2 Série thiazolidines non fusionnées à un aromatique
III.3.2.1 Synthèse de N,S‐Acétals non fusionnés à un aromatique
III.3.2.1.1 Cyclocondensation
III.3.2.1.2 Acylation des thiazilodines
III.3.2.2 Application des conditions aux N,S‐Acétals non fusionnés à un aromatique
III.3.2.2.1 un seul réarrangement possible
III.3.2.2.2 Compétition entre deux extensions possibles
III.4 Intérêt de ces nouveaux substrats
III.4.1 Synthèse d’un analogue d’un produit naturel
III.4.2 Réaction de Pummerer, preuve de concept
III.5 Conclusion sur cette partie
IV. Comportement des N,S‐Acétals vis‐à‐vis d’agents d’halogénation
IV.1 Plan d’action
IV.2 Mise en pratique
IV.2.1 Premiers essais
IV.2.2 Mécanisme proposé pour la transposition réalisée par NXS (X = I, Br, I)
IV.2.3 Investigations supplémentaires, synthèse de thiazines halogénées
IV.2.3.1 Utilisation des réactifs d’halogénation en excès
IV.2.3.2 Analyse de la réaction d’halogénation du produit 31
IV.2.3.3 Proposition de mécanisme pour la formation de 76c
IV.2.3.4 Comparaison du processus « monotope» par rapport à la voie séquencée
IV.2.3.4.1 Bromation
IV.2.3.4.2 Iodation
IV.2.3.4.3 Chloration
IV.2.4 Scope de la réaction
IV.2.5 Etude des composés tétrahydrpyrrolothiazolidines
IV.2.5.1 Résultats obtenus avec DBH en fonction du nombre d’équivalents engagés
IV.2.5.2 Proposition de mécanisme
V. Conclusion
Chapitre III : Fonctionnalisation des Thiazines
I. Réaction de Suzuki‐Miyaura
I.1 Description de la réaction
I.1.1 Travaux pionniers
I.1.2. Mécanisme de la réaction
II. Réaction de Suzuki‐Miyaura au sein de ce projet de thèse
II.1 Objectifs de nos travaux
II.2 Optimisation des conditions
II.3 Scope de la réaction
II.4 Conclusion sur la réaction de Suzuki‐Miyaura
III. Activation de la liaison C‐H située en α de l’atome de soufre, insertion d’alcènes
III.1 Des réactions pionnières à la généralisation de la réaction
III.1.1 Réactions pionnières
III.1.2 Généralisation de la réaction
III.2 Mécanisme proposé
IV. Réaction de Heck dehydrogénative au sein du projet
IV.1 Premiers essais
IV.2 Optimisation des conditions de la réaction
IV.3 Mécanisme proposé
IV.4 Insertion d’alcènes
IV.4.1 Alcènes monosubstitués
IV.4.2 Alcènes vrais disubstitués
IV.4.2.1 Premiers essais
IV.4.2.2 Poursuite de l’étude
IV.4.2.2.1 Approche initiale
IV.4.2.2.2 Nouvelle stratégie
IV.4.2.2.3 Confirmation de l’hypothèse
IV.4.2.2.4 Synthèse de nouveaux alcènes disubstitués par Baylis‐Hillman
IV.4.2.2.5 Etude de généralisation de la méthode
IV.5 Généralisation de la méthode à d’autres substrats soufrés
IV.5.1 Série thiazines
IV.5.1.1 Degré d’oxydation de l’atome de soufre
IV.5.1.2 Impact de la présence de substituants en position
IV.5.1.3 Utilisation de thiazines non fusionnées
IV.6 Utilisation des plateformes synthétisées, applications
IV.6.1 Réaction de cycloaddition
IV.6.2 Réaction de Nazarov
IV.7 Conclusion
Chapitre IV : Evaluation biologique de molécules aza‐soufrées obtenues
I. Description de La farnésyltransférase (FTase)
I.1 Définition de la prénylation
I.2 Mécanisme
I.3 Potentiel thérapeutique
I.3.1 Cible pour la thérapie anticancéreuse
I.3.2 Agents antiparasitaires
I.3.3 Traitement du syndrome progéroïde d’utchinson‐Gliford, Progéria
I.4 La structure
I.5 Inhibiteurs de la FTase connus
I.6 Intérêt de tester nos molécules
II. Synthèse et Evaluation des produits, relation structure‐activité
II.1 Etude des composés benzyltetrahydrothiazolo[2,3‐a]isoindole‐3‐carboxamide
II.1.1 Famille I : Les benzyltétrahydrothiazolo[2,3‐a]isoindole‐3‐carboxamides
II.1.2 Famille II : Les benzyltétrahydrothiazolo[2,3‐a]isoindole‐3‐carboxamides oxydées
II.1.3 Famille III : Les tétrahydrothiazolo[2,3‐a]isoindole‐3‐carboxamide‐1,1’‐dioxydées
II.1.4 Conclusion sur la familles des N,S‐acétals cycliques
II.2 Famille IV; Modification de la fonction amide
II.2.1 Synthèse de nouveaux produits
II.2.2 Evaluation biologique des produits ayant subi une modification structurale au niveau du groupe phényle
II.2.2.1 Famille IV : Substitution du groupement benzyle par le groupement phényle
II.2.2.2 Famille V : Substitution du groupement benzyle par un groupe hétéroaromatique
II.2.2.3 Famille VI : Substitution du groupement benzyle par une chaîne alkyle
II.2.3 Conclusion sur les amides fonctionnalisés
II.3 Modification du squelette principal
II.3.1 Famille VII : Les composés bicycliques
II.3.1.1 La synthèse
II.3.1.2 Evaluation biologique
II.4 Famille VIII et Famille IX : Les Thiazines fusionnées
II.4.1 Thiazines issus du réarrangement de Morin
II.4.1.1 La synthèse
II.4.1.2 Evaluation Biologique des composés de la famille VIII
II.4.2 Thiazines issus de la réaction de CH fonctionnalisation, famille IX
II.4.2.1 La synthèse
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