MENINGO-ENCEPHALLITE TUBERCULEUSE DE L’ENFANT

GENERALITES 

 La tuberculose est une maladie infectieuse contagieuse due au Mycobacterium Tuberculosis ou bacille de Koch (BK). Elle peut se localiser dans n’importe quel tissu de l’organisme, mais seule la forme pulmonaire à frottis positif est contagieuse.  Selon l’OMS, la tuberculose de l’enfant est celle qui touche les personnes âgées de moins de 15 ans [6]  La méningite tuberculeuse est due à la localisation du BK sur les méninges et éventuellement dans le tissu nerveux. La tuberculose neuromeningée (TBM) reste la plus dévastatrice des manifestations de la tuberculose, avec une mortalité et une morbidité neurologique très élevés chez les enfants, surtout âgés de moins de 3 ans et les personnes immunodéprimées. En raison de sa rareté relative et de la variété des symptômes, la TBM reste un défi diagnostique redoutable (des défis supplémentaires dans la mise en œuvre des méthodes pratiques et utilisables pour diagnostiquer et traiter la TBC neuromeningée restent largement insatisfaits) alors que d’autres localisations de la TBC ont reçu une attention considérable de recherche [7, 8]. 2. Historique La tuberculose a toujours existé, depuis la préhistoire. Pour citer l’une des civilisations les plus prestigieuses, on sait qu’elle n’a épargne ni le petit peuple de l’ancienne Egypte, ni les prêtres, ni même le Pharaon. Des signes évidents de tuberculose osseuse sont visibles sur des momies égyptiennes. Des symptômes d’atteinte pleurale ou parenchymateuse ont été détectés sur les poumons prélevés avant les opérations de momification et conservés dans des vases canopes [9]. Les idées se sont développées vers le 18ème siècle. Il persiste une confusion nosologique, mais on connait déjà l’intérêt d’éloigner les patients des villes vers la campagne au 19ème siècle [9]. En 1761: Morgan décrit l’aspect des méningites (à propos d’un enfant décédé de tuberculose)[10]. En 1772: Mac Bride- utilise le terme d’hydrocéphalie fébrile [10]. En 1819 : la TB a été isolée des autres maladies pulmonaires par René Laennec [9]. 6 En 1830: Papavoine introduit le terme d’arachnite tuberculeuse [10]. De 1843 à 1854: Rillet et Parthez font une description clinique et anatomique de la maladie  » traité clinique et pratique des maladie des enfants [9]. En 1858: l’ophtalmologiste Manz, puis Bouchu 1866 décrivent les tubercules choroïdiens [9]. En 1867: Trousseau introduit une corrélation entre les signes neurologiques focaux et des zones de ramollissement cérébral [10]. En 1881: Baumgarten décrit les lésions d’endartérite [10]. Le 24 Mars 1882 à Berlin : Le bacille « Mycobactérium Tuberculosis » a été décrit par Robert Koch. Cette découverte lui valut le prix Nobel de physiologie et de médecine en 1905[11]. En 1922 : la mise au point du vaccin antituberculeux par CALMETTE et GUERRIN (BCG). En 1944 : MULLER, PRYCE et WAKSMAN découvrent les anti-bacillaires . En 1945 : L’introduction de la Streptomycine puis 1952 de l’INH font alors porter les travaux sur l’évolution des formes traitées et les séquelles [12]. Le 24 Mars 1982, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et l’union internationale contre la TB parrainèrent la première journée mondiale de la TB pour commémorer la découverte de Koch et aider à prendre conscience de cette maladie [3]. En 1993 : l’OMS déclare la tuberculose comme une urgence de santé publique mondiale [3]. La lutte contre cette maladie au Sénégal est organisée dans le cadre du nouveau Programme National de Lutte Antituberculeux (PNT) mis en place depuis 1985. Sa mise en œuvre dans les différentes régions est intégrée aux paquets minimums d’activités par structure [13]. Afin de réduire de façon notable la transmission du bacille tuberculeux dans la population, la stratégie DOTS* (Directly Observed Therapy Strategy) de l’OMS a été introduite en 1991, et est considérée depuis lors comme un modèle de lutte contre la TB pour les pays à revenu faible et à forte prévalence tuberculeuse [14]. 7 Le lancement du « Global plan to stop tuberculosis 2006-2015 » le 27 Janvier 2006 a fixé le calendrier pour atteindre les objectifs de développement du millénaire en 2015 : stopper et refreiner l’étendue de la TB et réduire la mortalité de moitié. Un plan de 56 milliards de dollars est prévu pour procurer le traitement à 50 millions de malades et empêcher 14 millions de morts [15]. * C’est une stratégie au cours de laquelle les médicaments de bonne qualité sont donnés aux patients avec une observation directe de leur prise et un protocole d’administration raccourci. Cette politique a été inaugurée par l’Union Internationale Contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires (UICTMR) et adoptée par l’OMS. 3. Epidémiologie de la tuberculose Figure 1: Epidémie mondiale de la tuberculose en 2009[14] En 2013, selon les estimations de l’OMS, 9 millions de personnes ont contracté la TB, 1,5 million de personnes en sont décédées, 1,1 millions de cas infantiles (11%). La maladie recule lentement chaque année et on estime que 37 millions de vies ont été sauvées entre 2000 et 2013 grâce à un traitement et un diagnostic efficaces. Cependant, le nombre de décès par tuberculose est encore très élevé, sachant que la plupart d’entre eux sont évitables. Il faut redoubler d’efforts pour atteindre les cibles mondiales fixées pour 2015 dans le cadre des objectifs du millénaire pour le développement (OMD) [3]. Reconnaissant l’ampleur du problème, les objectifs mondiaux de réduction de la charge de la tuberculose ont été mis dans le contexte des objectifs du millénaire pour le développement et par le partenariat halte à la tuberculose, un mouvement mondial 8 composé de plus de 1200 organisations qui travaillent ensemble pour éliminer la tuberculose en tant que problème de santé publique et, en définitive, pour sécuriser un monde sans tuberculose. L’objectif fixé dans les OMD est de stopper et d’inverser l’incidence de la tuberculose d’ici à 2015 [15]. En Afrique subsaharienne les cas infantiles représentent 15 à 20 %. La tranche d’âge la plus touchée est celle des 0-4 ans, plus vulnérable aux formes graves. Les formes pulmonaires sont les plus fréquentes. On note 20 à 30% de cas de tuberculoses extra pulmonaires. La tuberculose est responsable de plus de 10 millions d’orphelins. Au Sénégal en 2012, il y a eu 668 cas Infantiles/12641 cas de tuberculose toutes formes confondues avec 203(30%) tuberculose pulmonaire à microscopie positive (TPM+) [6], 27% de tuberculose pulmonaire à microscopie négative (TPM-), et 31% de tuberculose extra-pulmonaire (TEP). La Prévention à l’isoniazide à concerner 3430 enfants [6]. Figure 2: Répartition de la tuberculose selon l’âge au Sénégal en 2012[6]

CARACTERISTIQUES BACTERIOLOGIQUES 

Agent causal

La tuberculose est une maladie infectieuse due à une mycobactérie, bacille gram positif, acido-alcoolorésistants (BAAR), aérobie stricte, immobile, non capsulée, asporulées, de 2 à 12 μm de long sur 0,5 μm de diamètre. Il existe plusieurs variétés : 0 50 100 150 200 250 300 350 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 0-4 ans 5-9 ans 10-14 ans 9  M. tuberculosis, qui peuvent causer la tuberculose: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, et M. microti;  M. leprae, qui provoque la maladie de Hansen ou la lèpre  Mycobactéries non tuberculeuses La variété la plus répandue est représentée par le groupe M. tuberculosis (95 % des cas). Figure 3 :Mycobacterium tuberculosis longueur de2-4microns et une largeur comprise entre0,2 à 0,5microns [16]. 

Microbiologie  Méthodes de recueil des prélèvements 

L’identification de MT permet d’affirmer le diagnostic de tuberculose. La qualité du recueil des prélèvements et leur manipulation doivent être optimales afin d’augmenter les chances de détection du bacille. L’aspiration gastrique représente le mode préférentiel de recueil des sécrétions issues des voies aériennes et dégluties. Elle se fait après au moins 8 à 10 heures de jeûne. Si l’aspiration est peu productive, du sérum physiologique stérile peut être instillé, puis aspiré. L’induction d’expectoration par inhalation de sérum salé hypertonique peut être une alternative à l’aspiration gastrique même chez les nourrissons. Les prélèvements réalisés au cours d’une endoscopie bronchique (aspiration bronchique ou lavage broncho-alvéolaire) n’ont pas de rendement supérieur aux aspirations gastriques chez l’enfant [19, 20]. L’entérotest (ou string test) s’est également montré intéressant dans le diagnostic de tuberculose. La ponction lombaire permet le recueil du LCR dans la méningite. b.Examen direct Elle se fait après application des techniques d’homogénéisation et de décontamination qui ont pour effet de tuer les contaminants bactériens et la majorité des mycobactéries 10 présentes. L’examen microscopique direct du frottis, après coloration, montre un aspect typique de bacille acido-acoolo-résistant (BAAR), commun à l’ensemble des mycobactéries [21] c. Culture Elle est plus sensible que la microscopie. Une culture positive n’est toutefois retrouvée au maximum que dans 50% des tuberculoses-maladies [20; 22]. Elle permet l’identification de la mycobactérie responsable et l’évaluation de sa sensibilité aux antibiotiques. Le bacille de Koch (BK) est un bacille à croissance lente (2 à 6 semaines) et exigeant des milieux spéciaux. Les milieux de culture traditionnels sont des milieux solides à base d’œuf (exemple Lowenstein-Jensen ou Ogawa) ou à base d’agar (exemple Middlebrook 7H9, 7H10 et 7H11) [23]. Sur ces milieux l’aspect des colonies de MT est typique, et peut être souvent distingué de celui des mycobactéries atypiques. La réalisation d’un antibiogrammes est possible. L’inconvénient majeur est le long délai nécessaire de 6 à 8 semaines. Ce délai peut être raccourci à 2 à 3 semaines par utilisation de milieu de culture liquide automatisé ou semi-automatisé par exemple le BACTEC 460TB. Ces systèmes sont plus onéreux et nécessitent une bonne maitrise de la technique. Trois prélèvements distincts restent toujours nécessaires pour un diagnostic optimal de la TB. Les colonies qui apparaissent après 2 à 4 semaines sont blanc-ivoire, rugueuses, adhérents au milieu et grossissent progressivement pour atteindre 3-4mm après 2-3 mois. Elles ont alors un aspect en chou-fleur [16]. Figure 4 : Aspect en chou fleur des colonies de M. tuberculosis [16] 11 d. Amplification génomique Les systèmes d’amplification génomique sont capables de détecter de faibles quantités de matériel génétique de MT. Plusieurs techniques ont été développées : la polymérase chaine réaction (PCR) ou ligase chaine réaction. La PCR est la technique la plus courante, basée sur l’hybridation d’une sonde d’ADN sur une séquence spécifique. Son inconvénient est qu’elle comporte de faux positifs et de faux négatifs. La spécificité est forte mais la sensibilité est inférieure à celle de la culture. 

 Vitalité

Résistance Le BK est sensible à la chaleur, à la lumière du soleil, aux U.V, aux rayons X et à l’alcool à 70°C, mais résiste au froid, à la dessiccation, aux désinfectants et aux détergents. 

 Caractères biochimiques 

Les caractères biochimiques et enzymatiques constituent des caractéristiques de l’espèce MT permettant son identification au sein du genre : – Présence de nitrate réductase, de catalase et d’uréase. – Aérobie stricte. – Catalase thermolabile. – Nitrate réductase positive. Niacine test positif (production d’acide nicotinique). – Résistance à l’hydrazide de l’acide thiophène carboxylique (TCH), par opposition à Mycobacterium bovis sensible à TCH. – Sensibilité à 50mg /ml à la Pyrazinamide (PZA) 

 Caractères génétiques

 Le séquençage du génome de MT a débuté en 1992 dans le but d’améliorer la compréhension de la biologie de la bactérie et de favoriser la mise au point de nouveaux traitements et vaccins contre la tuberculose. L’analyse de la séquence a mis en évidence des particularités de MT : le génome a un contenu très important (65%) de régions riches en 2 bases seulement : G et C. A la différence des autres bactéries, une très grande partie de ces capacités codantes est destinée à la production d’enzymes impliquées dans la synthèse et la dégradation de toutes sortes de lipides. En effet, le bacille tuberculeux pourrait certainement utiliser les lipides composant les membranes des cellules hôtes comme source d’énergie et de carbone. 12 Un résultat inattendu du séquençage a été la découverte de deux nouvelles familles de protéines. Ces protéines semblent capables d’interférer avec la réponse immunitaire. Le MT est naturellement résistant à de nombreux antibiotiques, en grande partie parce que son enveloppe cellulaire agit comme une barrière. La séquence montre clairement que le génome bactérien contient plusieurs autres déterminants potentiels de résistance (lactamases, acétyle transférases, pompes à efflux etc.) et explique certaines bases moléculaires de la virulence mycobactérienne. Ces données seront essentielles pour la conception de vaccins, pour la compréhension des mécanismes immunitaires protecteurs et peut-être pour expliquer les réponses variées observées dans différents programmes de vaccination par le BCG. 

 Transmission 

La transmission de MT est interhumaine, et le développement d’une infection tuberculeuse chez un enfant est la conséquence d’un contact avec un cas de tuberculose contagieuse présentant une tuberculose pulmonaire bacillifère. Le cas contaminant est habituellement un adulte, même si la transmission d’enfant à enfant est également possible. L’homme est le réservoir naturel du germe. La transmission inter-espèce est exceptionnelle. L’infection tuberculeuse se transmet essentiellement par voie aérienne par l’intermédiaire des gouttelettes de Pflugges. L’infection de la personne en contact réalise la primo infection tuberculeuse. Ainsi il apparait une certaine immunité qui permet à la personne de ne pas développer la maladie. Il s’ensuit une phase de latence, puis une phase de maladie avec réactivation des germes ou réinfection exogène. La personne développe la maladie et devient éventuellement bacillifère. 

Pathogenèse 

 La tuberculose

 L’exposition de l’enfant à une personne contagieuse est une condition indispensable au développement d’une infection tuberculeuse chez cet enfant. Le risque d’infection chez l’enfant exposé est modulé par différents facteurs, liés à la contagiosité du cas index, aux conditions d’exposition, et à l’enfant lui-même. Des facteurs génétiques de susceptibilité aux infections graves, notamment sur la voie IL-12-interféron ү, jouent également un rôle significatif [26]. L’infection par Mycobacterium tuberculosis se fait par inhalation de gouttelettes de pflugge contenant des bacilles, qui vont se déposer dans les alvéoles 13 pulmonaires. La lésion ou le nodule primaire se situe donc dans le parenchyme pulmonaire dans plus de 95% des cas. De ce site initial les bacilles tuberculeux sont drainés par les macrophages vers les ganglions régionaux, le plus souvent hilaires mais également latérotrachéaux si le nodule primaire siège à la partie apicale du poumon. Le nodule primaire peut disparaitre ou au contraire augmenter de taille et s’étendre au parenchyme et/ou à la plèvre qui lui sont adjacents ; ce qui explique la survenue d’épanchements pleuraux dans les primo-infections de l’enfant [27]. Il peut également se caséifier avec risque important de dissémination hématogène entrainant des lésions soit focales, soit de type miliaire, dans différents viscères. Le développement de l’hypersensibilité, en 2 à 10 semaines, permet le plus souvent d’empêcher cette évolution avec deux possibilités :  L’enfant reste asymptomatique et les lésions guérissent : il s’agit alors d’une infection tuberculeuse latente (ITL) ou primo-infection tuberculeuse ;  La multiplication bacillaire est mal contrôlée et une maladie clinique apparait : c’est la tuberculose-maladie. Elle survient en moyenne dans l’année qui suit l’ITL. Les adénopathies latéro-trachéales ou inter bronchiques peuvent comprimer les voies aériennes adjacentes, entrainant une atélectasie ou un emphysème obstructif. Elles peuvent aussi se caséifier et se fistuliser dans les bronches ou la trachée entrainant un accident asphyxique aigü.