«AUTOMEDICATION EN ANTIBIOTIQUE A ANTSIRABE»
RAPPEL EN GENERAL DES ANTIBIOTIQUES
La découverte des antibiotiques (sulfamides 1935, pénicilline 1942, streptomycine 1944) a été un réel progrès médical en guérissant de façon spectaculaire des infections bactériennes graves. Malheureusement, plus ces antibiotiques ont été efficaces, plus rapidement leur utilisation a été suivie de l’apparition de bactéries résistantes à ces antibiotiques (résistance des staphylocoques à la pénicilline en 1946, du bacille de la tuberculose à la streptomycine en 1947). L’élucidation des mécanismes de résistance au fur et à mesure de leur survenue chez les bactéries a permis à l’industrie pharmaceutique de produire de nouveaux antibiotiques insensibles aux mécanismes de résistance développés par les bactéries. Mais de nouveaux mécanismes de résistance ont été observés. Cela était à prévoir car l’émergence de la résistance n’est que le reflet de la sélection que fait l’antibiotique au sein d’une population bactérienne hétérogène. La connaissance du mode d’action des antibiotiques pourrait permettre de déjouer ces mécanismes. Réciproquement, la connaissance des mécanismes de résistance enrichit la connaissance du mode d’action d’un antibiotique.
Modes d’action des antibiotiques
Facteurs d’activité
Les trois facteurs d’activité antibactérienne des antibiotiques sont l’interaction de la cible et de l’antibiotique, la pénétration intra-bactérienne, et l’élimination de l’antibiotique, c’est-à-dire l’inactivation enzymatique ou l’excrétion de l’antibiotique.
Interaction antibiotique-cible ou » agir sur la cible »
La cible d’un antibiotique est un élément de la bactérie (enzymes, molécules structurales de la membrane, acides nucléiques, protéines…) que l’interaction avec cet antibiotique va modifier de façon spécifique. Il en résulte une inhibition de son activité, une modification de ses propriétés ou de ses fonctions. Si cet élément bactérien est essentiel à la division de la bactérie, c’est-à-dire à sa multiplication, l’antibiotique aura une activité bactériostatique. Si cet élément est en plus essentiel à la vie de la bactérie, l’antibiotique aura une activité bactéricide.
Certaines cibles sont spécifiques des bactéries 3 ( élément de la paroi bactérienne ) car il n’existe pas de structure semblable chez les cellules eucaryotes. D’autres au contraire sont communes aux bactéries et aux cellules eucaryotes ( acides nucléiques, ribosomes ). Cela engendre un risque théorique de toxicité cellulaire. En pratique pour les antibiotiques développés contre les maladies infectieuses, l’affinité de la cible eucaryote pour l’antibiotique est très inférieure à celle de la cible bactérienne.
La cible est spécifique d’un antibiotique ou souvent d’une famille d’antibiotiques (exemple les protéines liant la pénicilline sont les cibles des bêta-lactamines, l’ADN gyrase est la cible des quinolones). Parfois la cible d’un antibiotique est absente chez une espèce bactérienne ou un genre donné. Cela entraîne bien entendu la résistance naturelle de ces espèces à cet antibiotique.
Pénétration intra-bactérienne ou » atteindre la cible «
La pénétration intra-bactérienne est la première condition à remplir pour un antibiotique afin d’atteindre sa cible. La paroi bactérienne est la structure qui limite cette pénétration. En effet, à l’état physiologique, la paroi est chargée de protéger la bactérie du milieu extérieur et de régler les entrées de nutriments. Elle protège donc également des antibiotiques. La perméabilité de la paroi est très différente d’une espèce bactérienne à l’autre. La différence la plus importante est celle observée entre les bactéries à Gram positif et à Gram négatif. Elle est attribuée à la membrane externe présente dans la paroi des bactéries à Gram négatif et qui constitue une barrière de perméabilité naturelle surtout pour les substances hydrophobes et de grande taille. Chez les bactéries à Gram positif, la paroi constituée essentiellement de peptidoglycane n’est pas une barrière de perméabilité pour les antibiotiques. Selon le lieu où se trouve la cible ( paroi, espace périplasmique, cytoplasme ) le facteur de perméabilité et donc de l’accessibilité de la cible pour l’antibiotique est primordial pour l’activité de l’antibiotique. Le passage de la membrane cytoplasmique peut être une étape importante de la pénétration pour les antibiotiques qui se concentrent dans le cytoplasme comme les aminosides.
Elimination de l’antibiotique » se concentrer au contact 4 de la cible «
Pour avoir une activité, l’antibiotique doit se fixer sur sa cible mais surtout y rester fixé à une concentration suffisante. Cette concentration intra-bactérienne de l’antibiotique est la résultante de la vitesse de la pénétration (entrée) et de la vitesse de l’élimination (inactivation et excrétion) de l’antibiotique.
Physiologie du mode d’action
Les antibiotiques peuvent être classés en fonction de leurs conséquences sur la physiologie bactérienne. Toutes les fonctions de la vie bactérienne ou presque peuvent être modifiées par les antibiotiques. Le plus souvent, un antibiotique modifie une seule fonction, et tous les antibiotiques d’une même famille modifient la même fonction physiologique. En général, les antibiotiques sont actifs sur les bactéries en phase de division ou en phase de croissance. Certains antibiotiques sont de plus actifs sur les bactéries en phase de repos ou quiescentes. Cela semble être lié à la nature de la cible de ces antibiotiques ( enzymes de la transcription ou du métabolisme de base ). L’association de deux antibiotiques inhibant la même fonction peut être synergique (exemple des sulfamides et du trimétoprime). Par contre, l’association d’antibiotiques d’une même famille et ayant la même cible n’est généralement pas synergique (exemple de l’association de deux céphalosporines ou de deux quinolones).
Mécanismes de résistance aux antibiotiques
Définition d’une bactérie résistante
Une bactérie est dite résistante lorsque la concentration d’antibiotique qu’elle est capable de supporter ou qui inhibe sa croissance (CMI) est notablement plus élevée que la concentration atteignable in vivo et/ou que celle qui inhibe le développement de la majorité des autres bactéries ( ou souches ) de la même espèce (6). Il faut distinguer bien la résistance naturelle et la résistance acquise. D’une manière générale, les mécanismes impliqués dans la résistance acquise sont mieux connus que ceux impliqués dans la résistance naturelle car il est plus facile de trouver l’explication d’un caractère acquis, différence entre une souche devenue résistante à un antibiotique et la souche d’origine sensible à cet antibiotique, que d’un caractère naturel qui est permanent chez une espèce et pour lequel on manque d’éléments de comparaison. 2.Mécanismes proprement dits 5 2 .
Défaut d’affinité de la cible – Résistance naturelle : d’abord la cible peut être tout simplement absente ; c’est le cas des mycoplasmes, bactéries sans paroi qui sont naturellement résistantes aux bêtalactamines et autres antibiotiques inhibant la synthèse de la paroi. Ensuite le défaut d’affinité peut être lié à la structure de la cible. La structure d’une enzyme-cible est le plus souvent différente d’une espèce bactérienne à l’autre ce qui entraîne parfois de grandes différences d’affinité pour un antibiotique. – Résistance acquise : le défaut d’affinité de la cible résulte le plus souvent d’une modification de sa structure. La modification de la cible est très souvent secondaire à une mutation d’un gène de structure. La modification de la cible peut être aussi l’acquisition d’une nouvelle cible ayant peu d’affinité pour l’antibiotique. Cela est le cas de la résistance acquise aux bêtalactamines des pneumocoques (dits pneumocoques à sensibilité diminuée ou résistants à la pénicilline). En Algérie, 27,5 % des pneumocoques isolés des méningites sont résistantes à la pénicilline (7)(8). Il existe deux types de résistance, la résistance intermédiaire où le traitement par l’amoxicilline à forte dose ou aux céphalosporine de première génération injectables est actif et la résistance de haut niveau où seules les céphalosporine de troisième génération sont efficaces. Enfin, la modification de la cible peut résulter de l’activité d’une enzyme modificatrice. Cela est le principal mécanisme de résistance acquise des cocci à Gram positif.
Défaut de perméabilité des membranes bactériennes (paroi et membrane cytoplasmique) – Résistance naturelle : les entérobactéries et autres espèces de bacilles à Gram négatif dites » entériques « , qui vivent préférentiellement dans le tube digestif, ont une paroi dont la couche externe formée de LPS leur permet de survivre dans les conditions hostiles qui y règnent. Le LPS est très difficile à franchir pour les molécules hydrophobes et pour les molécules hydrophiles de poids moléculaire élevé. C’est pourquoi les entérobactéries et les Pseudomonas sont généralement résistants aux antibiotiques hydrophobes (pénicillines G et M, macrolides, rifampicine, acide fusidique, novobiocine), ou de poids moléculaire élevé (vancomycine).
INTRODUCTION |
