Multiomic investigations in neuromuscular diseases

 DYSTROPHIE MUSCULAIRE DE DUCHENNE

Définition, physiopathologie et mode de transmission Les dystrophinopathies sont des maladies récessives liées à l’X, causées par des variants du gène DMD, qui est le plus grand gène connu chez l’homme [6]. L’altération de ce gène conduit à la production d’une protéine dystrophine non fonctionnelle ou absente dans la Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) et déficiente dans la Myopathie de Becker (BMD). La dystrophine est présente dans les muscles squelettiques et les muscles cardiaques, les neurones corticaux et les neurones cérébelleux [7]. II. Épidémiologie La prévalence de la DMD et de la BMD est estimée à 4,8 et 1,6 pour 0 000 personnes respectivement selon une revue systématique portant sur 901 598 055 personnes provenant de 25 articles différents [8]. L’incidence annuelle est d’environs 1/5000 

Diagnostic

Lorsque la myopathie de Duchenne est suspectée, la stratégie diagnostique est maintenant bien établie. Le patient est amené à consulter un médecin lorsque la famille remarque des signes de retard des acquisitions motrices, des chutes fréquentes, des difficultés à courir, sauter ou monter les escaliers, de la fatigue et des douleurs musculaires [-14]. La plainte principale peut également être un retard cognitif ou des difficultés d’apprentissage. L’âge moyen au diagnostic est de 5 ans et le délai entre les premiers signes et le diagnostic est de 2,2 ans [15]. Le bilan sanguin montre une élévation importante de la créatine kinase (CK >5000 – .000 UI/L) et des enzymes hépatiques élevés (ASAT, ALAT). Dans de rares cas, le patient est asymptomatique, mais le diagnostic est suspecté lorsque des bilans sanguins systématiques sont anormaux. Une biopsie musculaire peut être réalisée, et montre une dystrophie à l’examen histologique avec des zones de nécrose et de dégénérescence-régénération. L’absence de dystrophine est le critère de référence pour le diagnostic de la DMD et la protéine quantifiée par une analyse de Western blot. Actuellement, avec la disponibilité de tests génétiques pour diagnostiquer les dystrophinopathies, la biopsie musculaire est un 17 examen de seconde intention lorsque les phénotypes cliniques et génétiques sont atypiques ou dans un contexte de recherche clinique pour évaluer l’efficacité du traitement traduite par la restauration de la dystrophine [16]. Le diagnostic de DMD est confirmé par le séquençage du gène DMD [17]. Les variants sont le plus souvent des délétions ou des duplications d’un ou plusieurs exons, ou plus rarement des variants ponctuels. Un conseil génétique dans la famille du cas index est proposé après confirmation du diagnostic de DMD. IV. Évaluations et prise en charge Une évaluation initiale est réalisée pour déterminer la gravité de la maladie et les éventuelles complications associées. L’évaluation clinique de l’évolution de la maladie et du pronostic des patients atteints de DMD passe par différents types d’études fonctionnelles qui varient selon le stade de la maladie (dans l’enfance ou âge adulte, avant ou après perte de la marche), des tests de force, amplitude des mouvements, activités de la vie quotidienne et les échelles de fonction motrice [18-24]. Des tests de suivi annuels sont recommandés pour évaluer les fonctions respiratoires et cardiaques. La prise en charge de la DMD est multidisciplinaire et nécessite la collaboration de différents spécialistes : neuropédiatre, cardiologue, pneumologue, orthopédiste, médecin de Médecine Physique et Réadaptation. Les complications respiratoires et cardiaques sont la principale cause de morbidité et de mortalité, et la prise en charge précoce de ces complications améliore la qualité de vie et prolonge la vie des patients DMD. L’intervention d’autres spécialistes est possible en fonction des besoins du patient. Le patient est vu une à deux fois par an pour un suivi et une prise en charge adaptée. Les psychologues, les kinésithérapeutes, les nutritionnistes jouent un rôle majeur dans la prise en charge de ces patients. Des recommandations internationales ont été publiées afin de standardiser la prise en charge de soins pour les patients atteints de DMD [18-24]. V. Thérapies Actuellement, les glucocorticoïdes sont les seuls traitements dont le bénéfice est prouvé pour ralentir la progression de la maladie [, 25]. Des thérapies innovantes existent, peu d’entre elles ont reçu un accord réglementaire et aucune n’a montré une efficacité clinique indiscutable.

AMYOTROPHIE SPINALE INFANTILE

Définition, physiopathologie et mode de transmission L’amyotrophie spinale infantile (SMA) est une maladie neuromusculaire invalidante, autosomique récessive, caractérisée par une dégénérescence progressive des neurones αmoteurs entraînant une faiblesse musculaire généralisée au niveau des extrémités et du tronc, une atrophie musculaire progressive, une atteinte bulbaire et respiratoire [26]. Il existe un spectre de sévérité de la maladie avec un continuum allant d’une forme prénatale incompatible avec la vie à des formes plus légères et plus bénignes survenant à l’âge adulte [26]. Les délétions homozygotes ou les variants de perte de fonction du gène SMN1 (Survival Motor Neuron 1) sur le chromosome 5, qui code pour la protéine SMN (survival motor neuron protein) sont la principale cause déterminante de la SMA. Le gène homologue SMN2 est le principal modificateur de la gravité de la maladie [27-30]. Les deux gènes sont situés sur le chromosome 5q.1-13.3. Les séquences des gènes SMN1 et SMN2 sont similaires, mais ont une différence de 5 nucléotides, l’un d’eux situé dans l’exon 7 du gène SMN2 ce qui entraîne un épissage alternatif (qui est un événement crucial dans la pathogenèse de la SMA) [31, 32]. Par conséquent, 90 % de la protéine SMN2 exprimée est tronquée et dépourvue de l’exon 7. Cette protéine est instable, et facilement dégradée [31, 32]. Il est à noter que SMN2 est présent au moins à une copie chez les patients, mais le nombre de copies est variable selon les individus. Habituellement, le nombre de copies de SMN2 est inversement corrélé à la sévérité de la maladie SMA [29, 33], mais d’autres facteurs tels que l’hypoxie et l’expression de la Plastine 3 pourraient influencer le phénotype [34]. II. Épidémiologie L’incidence mondiale de l’amyotrophie spinale infantile est de 1 : 000 [35-37] naissances ou de 7,8- sur 0 000 naissances vivantes [38]. L’incidence est similaire chez les hommes et les femmes [39], la fréquence des porteurs varie de 1/40 à 1/60 [36]. III. Diagnostic Chez le nourrisson, les premiers signes de la maladie sont : une hypotonie globale ‘’pseudoparalytique’’ contrastant avec un bon contact et des signes d’éveil associés à une fasciculation de la langue et, dans les cas sévères, des signes de détresse respiratoire [40]. 19 Chez les enfants où la maladie se déclare plus tard dans l’enfance, la présentation clinique peut être une démarche dandinante, une hypo- ou aréflexie sans aucune anomalie des nerfs sensitifs [26]. Les fonctions cognitives sont généralement préservées, même si chez les patients les plus sévèrement atteints, la neurodégénérescence pourrait atteindre non seulement les cellules de la corne antérieure et les ganglions de la racine dorsale et les thalami, mais elle est également répandue dans le cortex cérébral, les ganglions de la base, le tronc cérébral et le cervelet [41]. La maladie est confirmée après avoir effectué un test de diagnostic moléculaire pour le gène SMN1. La corrélation entre le phénotype et le génotype n’est pas absolue et le principal déterminant des différents sous-types est lié au nombre de copies du gène SMN2 [27, 30, 42- 44]. Le phénotype est lié au nombre de copies SMN2 plutôt qu’au niveau d’expression de SMN2 dans le sang [32]. IV. Évaluations et prise en charge Plusieurs tests fonctionnels sont validés et sont utiles en routine pour l’évaluation des patients SMA selon l’âge, les plus courants sont : Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test (CHOP INTEND), Hammersmith Infant Neurologic Examination Section 2 (HINE-2), Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) et le Revised Upper Limb Module pour SMA (RULM) [39]. La publication de recommandations internationales en 2007 [40] puis une mise à jour faite en 2018 [45, 46], ont permis une reconnaissance précoce de la maladie et un traitement précoce des signes cliniques et par conséquent une amélioration du pronostic. Les standards de soins ont mis en évidence la nécessité d’une prise en charge multidisciplinaire des patients atteints de SMA. La prise en charge respiratoire est primordiale, car les décompensations respiratoires sont la première cause de décès chez ces patients. Cette prise en charge comporte une évaluation initiale de la fonction respiratoire. Lorsque des signes d’insuffisance respiratoire sont détectés, une assistance mécanique est recommandée en utilisant une ventilation invasive ou non invasive. Dans la SMA de type 1 ou dans la forme sévère de la SMA de type 2, une attention particulière doit être accordée à l’atteinte bulbaire. Des protocoles spécifiques sont établis pour la prise en charge aiguë, ambulatoire ou en milieu hospitalier, lors des décompensations respiratoires, déshydratation, hypoglycémie [39].