œstradiol et de progestérone dans le cancer
du sein

Classification moléculaire

Selon certains auteurs, la classification histologique est actuellement insuffisante pour capturer l’hétérogénéité inter-tumorale des cancers du sein. Le développement des techniques de biologie moléculaire a permis de progresser dans la compréhension de l’oncogenèse mammaire (20). Ainsi, la classification moléculaire demeure la plus récente et elle repose sur des résultats d’analyses génomiques à large échelle, comme les biopuces à ADN. En effet, ces techniques génétiques ont permis de dresser une carte d’identité moléculaire des tumeurs mammaires et de dégager de nouveaux facteurs pronostiques et prédictifs pour la prise en charge des patientes. Mise en place par Perou et al, cette classification a permis d’identifier cinq sous-types de carcinomes mammaires à pronostic variable(7, 24),(25-28). 19 Il s’agit des sous-types :  Luminal A regroupant des cancers de bas grade avec une réceptivité hormonale importante (REα+++) et une faible prolifération, ils sont souvent traités par hormonothérapie et le pronostic est favorable.  Luminal B/C avec expression moins importante des récepteurs ER α et une prolifération plus forte que celle des cancers de type ‟Luminal A″. Leur pronostic est moins bon et l’hormonothérapie et la chimiothérapie constituent les moyens de traitement. Dans 70% de cas de cancers de sous-types luminal B/C, le gène p53 est muté, c’est une proportion plus importante que dans les cancers de sous type luminal (15 % des cas).  HER-2caractérisé par une surexpression de HER-2 mais également d’autres gènes situés dans l’amplicon Erbb2 comme GRB7. Ces tumeurs sont négatives pour les récepteurs hormonaux et sont généralement de grade III. Leur pronostic est souvent défavorable mais il est possible d’obtenir une bonne réponse aux traitements avec les anthracyclines, taxanes et le Trastuzumab. Dans environ 70%des cas du sous-type HER2, le gène de p53 muté.  Basal-like: ce sont des tumeurs dites ‟triples négatives″ c’est-à-dire n’exprimant pas les récepteurs hormonaux et le récepteur HER-2.Dans 80% des cas, le gène de la p53 est muté et est associé à une mutation de BRCA1. Le pronostic est défavorable et la lésion cancéreuse demeure insensible aux traitements hormonaux et au Trastuzumab, mais les protocoles de chimiothérapie classique peuvent aider.  Normal-like c’est un sous-type assez mal défini. Les cellules cancéreuses expriment des gènes classiquement retrouvés au niveau des cellules nonépithéliales et du tissu adipeux. Le pronostic est dit intermédiaire. 20 III.3.4. Classification en grade ou SBR Cette classification tient compte du degré d’agressivité du cancer. Elle repose sur l’examen anatomopathologique du tissu tumoral qui permet entre autres, d’évaluer le type exact de cancer. Il existe différents systèmes dits de ‟grading, le plus ancien et le plus utilisé est celui de Scarff Bloom Richardson (SBR)(29). Cette méthode consiste à évaluer trois paramètres morphologiques :  la formation de tubule ou degré de différentiation ;  le pléomorphisme nucléaire ;  la fréquence des mitoses. Un score allant de 1 à 3 est attribué à chacun des paramètres. Les différents scores sont additionnés pour obtenir le grade histologique global avec :  Grade I : score 3-5 (pronostic favorable)  Grade II : score 6-7 (pronostic intermédiaire)  Grade III : score 8-9 (pronostic sombre) Le grade est un puissant facteur pronostique et un élément clé concernant les décisions cliniques. Le grade I comprend les carcinomes les moins agressifs. Il est de bon pronostic tandis que le grade III comprend les carcinomes les plus agressifs et de mauvais pronostic. Le grade II comprend donc les carcinomes modérément agressifs (30). III.3.5. Cancers inflammatoires Il s’agit d’une forme rare et agressive de cancer du sein dont l’évolution est rapide. Son pronostic est très sévère et il représente 1 à 6 % des cancers du sein. Sa survenue est brutale et elle s’accompagne de phénomènes inflammatoires. Il se manifeste par un érythème cutané pouvant s’étendre sur tout le sein, ainsi qu’une augmentation rapide du volume mammaire du fait d’un important œdème cutané, réalisant le fameux aspect en ‟peau d’orange″

FACTEURS DE RISQUE

Les causes de la survenue du cancer du sein sont multiples. Les plus connues sont liées à la vie reproductive et hormonale, à des facteurs génétiques, environnementaux et aux conditions hygiéno-diététiques. IV.1. Facteurs hormonaux Le cancer du sein est une affection caractérisée par son aspect invasif et parfois par son hormonodépendance. Il apparait clairement que les hormones sexuelles femelles constituent un facteur de risque important dans la survenue d’un cancer mammaire. En effet, les cellules tumorales peuvent présenter des récepteurs hormonaux (32).On en distingue deux types :  Les récepteurs aux œstrogènes (RE)  Les récepteurs à la progestérone (RP) Il s’agit de récepteurs nucléaires dont la caractérisation se fait par immunohistochimie sur le tissu tumoral. Un cancer mammaire est définit comme RE+ ou RP+ si au moins 10% des cellules tumorales présentent une coloration nucléaire. La présence de ces récepteurs hormonaux s’avère essentielle pour décider de l’application de l’hormonothérapie (33).Ainsi la majorité des femmes avec un statut RE+/ RP+ répondent favorablement à l’hormonothérapie, tandis que près d’un tiers avec un statut RE+/ RP- et seulement 10% avec un statut RE-/ RP+ répondent favorablement (34). Ces constats sont les preuves d’un effet certain des hormones sexuelles (œstrogènes et progestérone) dans la survenue et la croissance tumorale. Aussi, cette influence hormonale a été rapportée dans plusieurs travaux antérieurs. La précocité des règles augmenterait le risque de cancer du sein jusqu’à 5%. Ce risque serait accentué d’environ 3% par un retard de ménopause au-delà de 50 ans (35). Au plan biologique, cette association serait due à une exposition précoce ou prolongée aux hormones telle que les œstrogènes naturels libérés par 22 les ovaires au cours du cycle menstruel. Il a été démontré qu’une présence prolongée des œstrogènes dans l’organisme était associée à un risque accru de cancer du sein (36). En outre, le risque de cancer du sein est augmenté d’environ 25% chez les femmes utilisant couramment des contraceptifs oraux renfermant des hormones sexuelles femelles(37).De même les femmes sous thérapie hormonale substitutive présentent un risque élevé à développer un cancer du sein par rapport aux femmes n’ayant jamais utilisées ce type de traitement. Le risque augmente avec la durée d’utilisation et diminue dès l’arrêt du traitement. L’effet de la thérapie hormonale substitutive varie selon la composition des produits. Le risque relatif est de 2 chez les femmes utilisant une association oestroprogestative, tandis qu’il n’est augmenté que de 30% chez les femmes recevant un traitement oestrogénique simple (38). Les facteurs liés à la reproduction ont été aussi associés au risque de cancer du sein. Ainsi une grossesse avant l’âge de 30ans serait associée à une baisse d’environ 25% du risque de cancer et ce risque serait encore diminué avec l’augmentation du nombre de grossesses(39). Ceci est dû au fait que pendant la grossesse les ovaires ne produisent pas d’œstrogènes et que la différenciation des lobules y est plus marquée (40).D’autres études indiquent que l’allaitement réduirait le risque de cancer du sein et que plus la durée d’allaitement d’une femme est longue plus le risque diminuait. Cette diminution est estimée à 3,4% lorsque le calcul est effectué sur 12mois d’allaitement (41). La lactation produit des changements hormonaux endogènes, en particulier une réduction d’œstrogènes et une augmentation de la production de prolactine, qui sont supposées diminuer l’exposition cumulative aux œstrogènes chez la femme (35). Il faut également noter la présence du récepteur HER-2 qui est un récepteur transmembranaire à l’origine des mécanismes de prolifération cellulaire. On retrouve une amplification de cette protéine dans environ 15 à20% des cancers 23 du sein qui ont un comportement plus agressif. Il s’agit d’un facteur de mauvais pronostic

Facteurs génétiques

Le cancer du sein est très souvent lié à une prédisposition génétique dans 5 à 10% des cas. Il s’agit des cas dits familiaux ou héréditaires, différents des cas sporadiques. En effet, l’origine génétique du cancer mammaire est fortement suspectée lorsque plusieurs individus d’une même famille sont atteints, sur plusieurs générations et surtout si la maladie survient avant 40ans (43). Les mutations impliquées concernent les gènes BRCA1 et BRCA2. Il a été démontré que les mutations de ces deux gènes seraient à l’origine d’une augmentation du risque de développer un carcinome mammaire (44).Les gènes BRCA1 et BRCA2 sont localisés respectivement dans les loci 17q21 et 13q14 ; ils codent pour des protéines impliquées dans la réparation des altérations du génome. La fréquence des mutations de ces deux gènes est de l’ordre de 0,2% et la transmission génétique se fait selon un mode autosomique dominant (45).Pour une femme porteuse de la mutation BRCA1, le risque de développer un cancer du sein est estimé entre 40 et 85% avant 70 ans contre 10% environ dans la population générale. Ce risque est plus élevé et plus précoce pour BRCA1 (70%) comparé à celui lié à une mutation du gène BRCA2 (50%) (45). D’autres gènes de prédisposition responsables de syndromes génétiques rares confèrent un risque héréditaire de cancer du sein. Parmi ces gènes, on retrouve le PTEN dont l’altération est responsable de la maladie de Cowden, le p53 impliqué dans le syndrome de Li Fraumeni et le gène STK11 muté dans le syndrome de Peutz-Jeghers. Le risque cumulé de cancer du sein dans ces différents syndromes est respectivement de 25 à 50%, de 28 à 43% et de 29% (44).

Facteurs environnementaux

Certains facteurs environnementaux peuvent augmenter le risque de cancer du sein. Il a été démontré que l’effet des radiations ionisantes, chez les femmes exposées avant l’âge de 40ans était associé à un risque accru de cancer du sein dans la mesure où ces radiations entrainaient des dommages au niveau de l’ADN et ses constituants (46). De même certains produits chimiques présents dans notre environnement peuvent mimer l’action des hormones. Les produits chimiques mimant les actions des œstrogènes font partie d’un groupe de substances appelées ‟perturbateurs hormonaux ou endocriniens″. C’est le cas des pesticides comme les pyréthrinoïdes et le méthoxychlore qui agissent via le récepteur de l’œstrogène (47).