PRINCIPALES METHODES DE PREPARATION DU NOYAU 2-BENZOXAZOLINONE
La réaction de l’o-nitro-phénol avec le monoxyde de carbone catalysé par le sélénium en présence de DBU et de triéthylamine génère la synthèse de la benzoxazolinone en une seule étape (one pot).
L’ester méthylique de l’acide 4-méthoxysalicylique après traitement avec l’hydrate d’hydrazine produit l’hydrazide, qui est transformé en un céto-azide par diazotation avec du nitrite de sodium. La pyrolyse de cet céto-azide dans le xylène donne l’intermédiaire isocyanate par réarrangement de Curtius, qui est enfin converti en 6-méthoxy-2- benzoxazolinone (MBOA). La nitration de la 3-hydroxyacétophénone suivie d’une réduction avec de l’hydrogène a donné lieu à la 2-amino-3-hydroxyacétophénone qui, par traitement avec du bis (trichlorométhyl)carbonate et de la triéthylamine dans le THF anhydre a permis de préparer la 4-acétylbenzoxazoline-2(3H)-one. Généralement, et comme signalé précédemment, les benzoxazolinones peuvent être synthétisées par la fusion des o-aminophénols convenablement substitués sur le noyau aromatique avec l’urée ou par réaction avec le phosgène.
PROPRIETES CHIMIQUES DE LA BENZOXAZOLINONE
Les propriétés chimiques de la benzoxazolinone peuvent être décrites sous trois rubriques, parmi, lesquelles on peut distinguer essentiellement, les réactions de substitution au niveau de l’atome d’azote hétérocyclique, les réactions de substitution sur le noyau aromatique, et les réactions d’ouverture du cycle oxazolinonique.
Substitution de l’atome d’hydrogène porté par d’azote: il est remplacé par un ion sodium sous l’action de l’éthylate de sodium, en milieu alcoolique ou même de soude en solution aqueuse; le dérivé sodé ainsi obtenu constitue l’intermédiaire de synthèse des 3- alkylbenzoxazolinones. L’acylation et l’aminoalkylation à l’azote ont également été décrites.
Substitution sur le noyau aromatique: elle conduit, selon les conditions expérimentales et la nature des réactions, à des dérivés monosubstitués en position 6, et souvent accompagnés de dérivés disubstitués en position 4 et 6 ou 5 et 6,et parfois trisubstitués.
L’halogénation, la nitration, la sulfonation ou la chlorosulfonation conduisent, dans un premier temps, à des dérivés monosubstitués en position 6.
Ouverture du cycle oxazolinonique: l’ouverture du cycle oxazolinonique par hydrolyse alcaline, des benzoxazolinones conduit à des aminophénols diversement substitués . Ces 2-aminophénols peuvent être acylés en position 4. La cyclisation ultérieure de ces 2-aminophénols hétérocycliques donne les dérivés 5-acyl-BOA précédemment décrits, et l’extension des dérivés BOA en benzoxazinones peut être effectuée via les mêmes 2-aminophénoles substitués. L’hydrazine et l’aniline ont tout deux une influence sur l’ouverture du cycle oxazolinonique .
2(3H)-BENZOXAZOLONES ET SUBSTANCES NATURELLES
La présence des dérivés benzoxazolinoniques dans les substances naturelles, est une découverte en relation avec leurs propriétés biologiques et en particulier, pesticides. En effet Beck, en 1951, signala l’activité des solutions extractives de jeunes plants de maïs contre un insecte, ”la pyrale du mais” activité due à une substance qui fut, par la suite, isolée et identifiée comme la 6-méthoxybenzoxazolinone par Virtanen et Marco Hietala puis par Smissman, comme un métabolite secondaire anti-Fusarium produit par certaines graminées. Cette substance a été également trouvée dans les jeunes plants de blé. De plus, elle inhibe la croissance d’un certain nombre de plantes comme l’Avena sativa,Cucumis sativus, Lactuca sativa, Lepidium sativum, Phaseolus aureus et Raphanus sativus.
La BOA est naturellement présente dans les espèces de graminées et a été associée à une inhibition dose-dépendante de germination et réduction de la croissance dans les espèces de culture et de mauvaises herbes.
Récemment, Sánchez-Moreiras et al. ont fait remarquer que la BOA a plusieurs modes d’actions, et provoque des altérations dans le cycle cellulaire et l’activité des ATPases et changements de l’état de l’eau. La dégradation de la BOA a été récemment étudiée d’une manière très détaillée. L’un des produits de décomposition de la BOA est le 2- aminophénoxazine-3-one (APO), qui est très stable et encore plus phytotoxique que la BOA elle même.
IMPORTANCE DES BASES DE SCHIFF
Un intérêt considérable a été attaché à la chimie des bases de Schiff, obtenues à partir des aldéhydes. Aussi, diverses bases de Schiff hétérocycliques ayant des atomes donneurs d’électrons (O, N et S), ont été rapportées par plusieurs chercheurs scientifiques.
Les bases de Schiff sont des composés importants en raison de leur large éventail d’activités biologiques et leur application industrielle. C’est ainsi que la chimie des bases de Schiff a connue une attention particulière, fondamentalement grâce à la mise en évidence des différentes applications de plusieurs de leurs dérivés dans divers domaines. En effet, les bases de Schiff ont des propriétés anti-tumorales, antimicrobiennes, antituberculeuses, antimalariales, et antibactériennes. Ils ont aussi des activités anti-VIH et antagonistes calciques.
Compte tenu de ces propriétés, nous avons conduit une étude sur la synthèse de nouveaux dérivés hétérocycliques azotés, susceptibles d’être utilisés comme précurseurs dans la préparation des systèmes plus élaborés dans la série des benzoxazolinones.
Avant de présenter nos résultats, nous rapportons quelques méthodes décrites dans la littérature pour la synthèse de tels composés. Seuls les exemples qui nous paraissent les plus caractéristiques seront développés.
En effet, les groupes imines ou azométhines sont présents dans différents produits naturels, composés dérivés d’un produit naturel (semi-synthétiques) et composé non-naturel (synthétiques). Il a été démontré que le groupe imine présent dans ces composés est indispensable à leurs activités biologiques.
APPLICATIONS DES BASES DE SCHIFF
Au cours de ces dernières décennies, les chercheurs ont prêté une grande importance à la synthèse et caractérisation des bases de Schiff. Les bases de Schiff dérivés des amines et des aldéhydes aromatiques ayant une grande variété d’applications dans plusieurs domaines, par exemple: biologique, inorganique et analytique. Ils sont également employés dans des sondes optiques et électrochimiques, aussi bien que dans diverses méthodes chromatographiques, pour permettre la détection due à l’augmentation de sélectivité.
Les bases de Schiff sont certainement des composés organiques les plus largement utilisés. Elles sont utilisées comme colorants et pigments, catalyseurs, produits intermédiaires en synthèse organique, et comme stabilisateurs de polymères. Ces applications ne se sont pas limitées à l’échelle de laboratoire seulement, mais elles ont été extrapolées à l’échelle industrielle, faisant partie des systèmes innovants les plus exploités dans le domaine de la recherche.
Dans le domaine de la synthèse chimique, les bases de Schiff sont souvent employées comme intermédiaires réactionnels et leurs complexes métalliques comme catalyseurs dans plusieurs types de réactions telles les réactions d’oxydation, de réduction, d’époxydation, d’hydrolyse et certaines réactions de décomposition ou de dégradation.
En chimie analytique, les bases de Schiff servent à travers les titrages et précipitations, à séparer certains ions métalliques présents dans un mélange. Cette technique trouve également des applications en métallurgie. On peut par exemple solubiliser l’or contenu dans un minerai sous forme d’un complexe à base de cyanures, puis traiter la solution par des réactions de décomplexation pour récupérer enfin l’or solide par précipitation.
En biologie, les bases de Schiff montrent d’excellentes caractéristiques et similitudes structurales avec des substances biologiques naturelles; procédures de préparation relativement simples et une flexibilité synthétique qui permettent la conception de scaffolds structurales appropriés.
Ces systèmes biomimétiques ont fait l’objet de nombreux travaux durant ces dernières années, et acquièrent actuellement une importance primordiale, tant sur le plan de la recherche académique que sur le plan industriel.
En outre, leur utilisation potentielle comme agents biologiquement actifs, les bases de Schiff et leurs complexes métalliques ont été souvent utilisés comme chélateurs dans la chimie de coordination des métaux de transition, comme des produits radiopharmaceutiques pour le ciblage du cancer et de produits agrochimiques. Ils constituent une classe intéressante de chélateurs capables de former des liaisons de coordination avec les ions métalliques qui servent de modèles pour les systèmes biologiques, et certains dérivés bases de Schiff sont aussi utilisés comme inhibiteurs de corrosion.
Table des matières
INTRODUCTION GENERALE
CHAPITRE 1: Introduction aux benzoxazolinones
1. INTRODUCTION
2. 2(3H)-BENZOXAZOLONE
2.A. APPROCHE CHIMIQUE
2.A.1. Principales méthodes de préparation du noyau 2-benzoxazolinone
2.A.2. Propriétés chimiques de la benzoxazolinone
2.B. APPROCHE BIOLOGIQUE
2.B.1. 2(3H)-BENZOXAZOLONES ET SUBSTANCES NATURELLES
2.B.2. 2(3H)-BENZOXAZOLONE ET MEDICAMENTS
2.B.3. INTERET DU NOYAU 2-BENZOXAZOLINONE
2.B.4. Principales activités biologique des 2(3H)-Benzoxazolones
2.B.4.1. Propriétés analgésiques et anti-inflammatoires
2.B.4.2. Activité antibactérienne et antifongique
2.B.4.3. Activité Antimicrobienne et anticancéreuses
2.B.5. Autres activités
2.B.5.1. Inhibiteurs potentiels de la cholinestérase pour le traitement de la maladie d’Alzheimer
2.B.5.2. Activité antioxydante
2.B.5.3. Activité anti-VIH
2.B.5.4. Activité antipaludique
2.B.5.5. Activité anticonvulsivante
3. Conclusion du chapitre
CHAPITRE 2: Revue bibliographique sur les bases de Schiff
1. INTRODUCTION
2. IMPORTANCE DES BASES DE SCHIFF
3. CHIMIE DES BASES DE SCHIFF
3.1. Structure générale d’une base de Schiff
3.2. Synthèse et propriétés des bases de schiff
3.3. Protocole générale de synthèse d’une base de Schiff
3.4. Mécanisme réactionnel de synthèse des bases de Schiff
4. QUELQUES EXEMPLES DE BASES DE SCHIFF DECRITES DANS LA LITTERATURE
5. CLASSIFICATION DES BASES DE SCHIFF
5. 1. Bases de Schiff monodentées
5. 2. Bases de Schiff bidentées
5. 3. Bases de Schiff polydentées
6. APPLICATIONS DES BASES DE SCHIFF
6. 1. Applications des bases de Schiff en synthèse organique
6. 2. Dispositifs de fluorescence
6. 3. Applications biologiques: Interaction ADN, Antioxydant, Cytotoxicité
6. 4. Application dans les technologies modernes
6. 5. Application dans la synthèse et l’analyse chimique
7. PROPRIETES BIOLOGIQUES, PHARMACOLOGIQUES ET MEDICINALES DES BASES DE SCHIFF ET DE LEURS COMPLEXES METALLIQUES
8. PRINCIPALES ACTIVITES BIOLOGIQUES DES BASES DE SCHIFF
8. 1. Activité antipaludique
8. 2. Activité antibactérienne
8. 3. Activité antivirale
8. 4. Activité anti-oxydante
8. 5. Activité antifongique
8. 6. Activité anti-tumorale
8. 7. Activité anticancéreuse
9. CONCLUSION
CHAPITRE 3: Synthèse des bases de Schiff benzoxazolinoniques
1. INTRODUCTION
2. SYNTHESE DES HETEROCYCLES DE DEPART
2. 1. Synthèse de la 2(3H)-benzoxazolone et 3-méthyl-2(3H)-benzoxazolone
2. 2. Synthèse des 6-nitro-2(3H)-benzoxazolones (3a-3b)
2. 3. Synthèse des 6-amino-2(3H)-benzoxazolones (4a-4b)
3. SYNTHESE DES BASES DE SCHIFF BENZOXAZOLONES
3.1. Synthèse des bases de Schiff 6-arylideneaminobenzo[d]oxazol-2(3H)-ones (1-16)
3. 2. Mécanisme de formation des bases de Schiff benzoxazolinoniques
3. 3. Synthèse de bases de Schiff benzoxazolinoniques par différentes méthodes
3. 3.1. Synthèse de bases de Schiff sous chauffage conventionnel
3. 3. 2. Synthèse sous ultrason
3. 3. 3. Synthèse sous irradiation micro-ondes
3. 3. 4. Synthèse sous agitation dans l’eau
3. 4. Les caractérisations spectrales
3. 4. 1. Analyse IR
3. 4. 2. Analyse 1H-RMN
3. 4. 3. Analyse 13C-RMN
4. CONCLUSION
CHAPITRE 4: Approche biologique
1. INTRODUCTION
2. PROPRIETES BIOLOGIQUES, PHARMACOLOGIQUES ET MEDICINALES DES BASES DE SCHIFF ET DE LEURS COMPLEXES METALLIQUES
3. ACTIVITE ANTIMICROBIENNE
3. 1. Quelques généralités sur les bactéries
4. SOLVANTS, REACTIFS ET MATERIELS UTILISES POUR LA DETERMINATION DE L’ACTIVITE ANTIBACTERIENNE DES BASES DE SCHIFF BENZOXAZOLINONIQUES ETUDIEES
4. 1. Evaluation biologique: des bases de Schiff 6-arylideneaminobenzo[d]oxazol-2(3H)-ones(3-8)
4.2. Protocoles d’évaluation biologique des dérivés de base de Schiff benzoxazolinoniques
4. 3. Evaluation biologique: détermination de composés de référence et comparaisons
5. RESULTATS ET DISCUSSION
6. CONCLUSION
CHAPITRE 5: Approche théorique
1. INTRODUCTION
2. THEORIE DE LA FONCTIONNELLE DE LA DENSITE (DFT)
2. 1. Propriétés électroniques calculé par la méthode DFT
2. 1. 1. Analyse Orbitales Moléculaires Frontières (FMO)
2. 1. 2. Indices de réactivité dérivant de la DFT
3. CHOIX DE LA METHODE A UTILISER POUR LA MODELISATION
4. RESULTATS ET DISCUSSION
4. 1. Analyse des énergies des points stationnaires
4. 1. 1. Méthodes de calculs
4. 1. 2. Profiles énergétiques
4. 1. 3. Effet du solvant
4. 2. Analyse des indices globaux de réactivité
4. 3. Analyse Spectroscopique
4. 3. 1. Spectroscopie Infra-Rouge
4. 3. 2. Spectres d’absorption UV-Vis et analyse des orbitales frontières
4. 4. Etude des propriétés électroniques
5. CONCLUSION DU CHAPITRE
CHAPITRE 6: Partie Expérimentale
Partie Expérimentale
CONCLUSION GENERALE
ANNEXE
