VALIDATION DE NETTOYAGE DES REMPLISSEUSES ET TUYAUX DE CONNECTIONS DES ATELIERS LIQUIDES

INTRODUCTION

« Valider un procédé de nettoyage, c’est démontrer de manière scientifique et documentée, que les différentes étapes de ce procédé permettent d’obtenir dans des conditions préétablies une surface ne comportant pas de contamination résiduelle supérieure à une limite préalablement fixée, et (ceci de manière reproductible » [1] Dans le cadre de notre formation, nous avons eu à effectuer un stage sur le site de Pfizer Afrique de 1′ Ouest. Le stage porte sur une validation de nettoyage de remplisseuses et tuyaux de connections des ateliers liquides. Avec la collaboration des services Opérations qualité, production, maintenance entre autres, nous avons pu réaliser ce travail. Ainsi ce document résume 1′ essentiel du travail qui a été effectué au sein du site durant cette période [2]. Aujourd’hui, la validation des procédés de nettoyage constitue une étape essentielle dans le dynamisme des chaînes industrielles. Les nombreuses règlementations entrées en vigueur depuis les années 90, et qui sont de plus en plus strictes obligent les firmes à valoriser le nettoyage comme une étape de fabrication à part entière [3]. La maîtrise des procédés de fabrication des produits issus de 1′ industrie pharmaceutique exige une rigueur croissante pour fournir des produits toujours purs et sûrs. Tout risque de contamination croisée doit être connu, reconnu, maîtrisé et prévenu. Le nettoyage occupe une position clé dans la lutte contre les risques de contamination croisée des médicaments. Il est garant de la qualité du produit fabriqué. Soucieux de la santé des Consommateurs, le groupe Pfizer a mis à contribution tout son savoir-faire pour ériger des méthodes de nettoyage performantes et en conformité avec les normes en vigueurs. Sur leur site de production basé en Afrique occidentale, un procédé de nettoyage automatique couvrant les équipements de la ligne liquide (sirop et suspension) a été mis en place. Pour se faire, une méthodologie en accord avec les protocoles en place notamment les PQS (Pfizer Quality Standards) et les GPB (Good Practices Bulletins) a été appliquée [3, 4]. 2 Tout au long de ce travail, nous avons surtout veillé à élaborer une stratégie de validation documentée et précise et puis il a été question de l’appliquer et de prouver ainsi que les équipements de production sont bien nettoyés. Pour bien situer notre travail, un bref rappel du contexte de la validation de nettoyage s’impose et ensuite, nous entrerons dans le vif du sujet. Tous les aspects techniques de la validation seront évoqués et détaillés puis il s’agira de conclure sur les performances du procédé de nettoyage et son efficacité. Ce document sera divisé en deux parties : ~ Une première partie portant sur des généralités; ~ Une deuxième partie portant sur notre travail personnel. 

 Contexte de la validation de nettoyage 

Le Contexte Général 

Historiquement, la validation de nettoyage est née dans le domaine de la pharmacie chimique dans un souci de sécurité, afin de diminuer les risques toxicologiques qui peuvent être provoqués par le passage d’un produit dans un autre. Par la suite, elle s’est étendue à l’ensemble de l’industrie pharmaceutique. Le nettoyage et notamment la validation du nettoyage semble prendre une part de plus en plus importante au sein des réglementations, qu’elles soient européennes ou américaines [1]. La validation du nettoyage a également pris une place croissante avec la volonté de maîtriser les risques de contamination croisée lors de la manipulation de produits très actifs tels que les antibiotiques ou les hormones. En effet, dans les industries pharmaceutiques, les équipements de production ne sont pas souvent dédiés. Donc sur le même équipement on peut produire différents médicaments à principes actifs divers. Il est donc primordial de bien nettoyer 1′ équipement après chaque campagne de production pour éviter de contaminer le produit suivant avec les éventuels résidus du principe actif du produit précédent (contamination croisée) .

 Le Contexte 

Particulier Sur leur site de production actuel de Pfizer, le nettoyage des cuves de fabrication de sirops et suspensions ainsi que des tuyauteries est assuré par un automate de nettoyage en place (NEP). Installé depuis 1999, il nécessite une revalidation périodique. Pour les mêmes raisons, au niveau des formes sèches il était nécessaire de s’assurer du maintien de 1′ efficacité du nettoyage suite à l’augmentation de la fabrication des produits (génériques) [5]. C’est dans ce contexte que ce projet de stage nous a été proposé et initié par les responsables des opérations qualité du site et de l’assurance qualité. Nous avons la charge de son exécution en collaboration étroite avec les services suivants : 5 • Le service production : ils ont surtout aidé à la mise en œuvre des expériences de revalidation, à 1 ‘échantillonnage des équipements, la compréhension des procédés de nettoyage ; • Le service assurance qualité : c’est au sein de ce service que nous avons effectué nos analyses. Nous étions entourés de Pharmacien, d’ingénieurs chimistes et de techniciens dont le savoir faire rn’ a été très bénéfique pour ce qui est des analyses et du processus de la validation de nettoyage. Pour mener à bien ce projet nous nous sommes inspiré des GPB, PQS et des procédures internes. II. Les différents types de nettoyages On distingue trois types de procédés de nettoyage dans 1′ industrie pharmaceutique. 

 Le nettoyage manuel 

C’est le nettoyage direct d’un équipement à la suite d’une action mécanique par un opérateur utilisant des outils variés et des agents de nettoyage tels que les détergents, des brosses mécaniques ou manuelles, des aspirateurs, de 1′ eau, des goupillons, des bacs de rinçage, des seaux … Dans ce type de nettoyage, le résultat obtenu est fonction de la bonne application et le strict suivi des procédures de nettoyages établies

Le nettoyage automatique: Nettoyage en place (NEP) 

Le nettoyage automatique est une opération qui consiste à nettoyer un équipement, sans démontage préalable par aspersion ou circulation d’un fluide. Les différentes opérations de rinçage ou de traitement chimique, thermique ou mécanique s’enchaînent dans des conditions déterminées. Les fluides 6 proviennent d’une station de nettoyage en place souvent pilotée par un automate programmable qui permet de réaliser de façon reproductible le nettoyage. Dans ce cas, l’intervention de l’opérateur est réduite cependant, il est primordial de surveiller certains paramètres tels que la concentration des détergents, le volume et le débit des solutions de rinçage et de lavage, la température et le temps de chaque étape. Ce type de nettoyage nécessite des installations lourdes et coûteuses et n’est pas forcément adapté pour les industries ou ateliers multiproduits. 

Le nettoyage semi-automatique 

C’est un enchaînement d’opérations manuelles et automatiques (préparation de solutions détergentes, démontage partiel pour la mise en place de systèmes de lavage, pré rinçages manuels, .. . ). Ils sont semblables aux procédés automatisés, mais l’intervention de l’opérateur est plus importante. Ce type de nettoyage est rencontré dans les machines à laver industrielles, les nettoyeurs à haute pression automatiques. III. Le système documentaire de la validation de nettoyage La validation de nettoyage est intimement liée à la documentation. La documentation est le principal support d’une approche méthodique. Elle permet de retracer 1 ‘historique et 1’ ensemble des actions menées au cours de la validation [5,8]. Cette documentation comprend : • Les Procédures ; • Les Fiches de suivi ou log book ; • Le Plan de validation ; • Le Rapport de validation ; • Les Fiches d’échantillonnage des équipements prélevés. 7 Ce système documentaire peut également inclure les documents de formation relatifs à la bonne exécution des étapes de validation ainsi que les documents relatifs aux études et simulations au laboratoire. 

Les procédures de nettoyage

 Les procédures de nettoyage sont des documents rédigés, approuvés par 1′ assurance qualité décrivant de façon précise et séquentielle la manière dont le nettoyage doit être entrepris. Ces procédures ont pour objectif de décrire et de standardiser les méthodes de nettoyage en réduisant les risques de dérives afin d’assurer la reproductibilité. La procédure de nettoyage doit contenir les points clefs suivants: Objet: nettoyage des locaux, nettoyage des équipements; Description avec des schémas à 1′ appui des équipements ou des surfaces générales à nettoyer et des zones critiques les plus difficiles à nettoyer ; Matériel de nettoyage utilisé et type de nettoyage (automatique, se mi automatique, NEP) ; Agents de nettoyage utilisés et les conditions d’emploi; Personnel, qualification et responsabilités de chacun ; Précautions particulières de sécurité pour le personnel ; Niveau de propreté à atteindre : propreté visuelle, propreté chimique, propreté microbiologique ; Mode opératoire détaillé : décrivant les modalités de prélavage, lavage, rinçage en explicitant de manière précise la température, le temps, les volumes et concentrations de détergents ; Validité du nettoyage : après le nettoyage, les conditions dans lesquelles sont maintenus locaux, matériels et équipements doivent être précisées de façon à fixer la durée de validité du nettoyage ; Contrôles, vérifications, échantillonnages nécessaires afin de s’assurer de 1′ efficacité du nettoyage. 

Les fiches de suivi

 Les fiches de suivi sont les garants de la bonne application des procédures de nettoyage. Elles sont complétées par 1′ opérateur lorsque le nettoyage est manuel ou semi automatique, ou sont de type « informatisé » lorsque le nettoyage est automatique. Afin d’assurer une preuve dans 1′ exécution de la procédure, de garantir sa réelle application et de permettre toute reconstitution, le document de suivi du nettoyage doit comporter au minimum : le type et la désignation du matériel, la date, 1 ‘heure et les visas de 1′ opérateur, le numéro de lot du produit fabriqué avant nettoyage, 1′ enregistrement des paramètres et des différentes étapes tels que définis dans la procédure de nettoyage, 1′ état du matériel après nettoyage. Sur chaque matériel nettoyé, doit figurer une étiquette de nettoyage qui doit être collée dans le dossier lors de l’utilisation et comporter les éléments suivants: • la date du nettoyage ; • le nom et numéro de lot du produit fabriqué avant nettoyage ; • 1′ état du matériel ; • le nom et le visa de 1’ opérateur ayant effectué le nettoyage ; • la date d’expiration du nettoyage.