ANALYSES PHYSICO-CHIMIQUES DE TROIS
SPECIALITES PHARMACEUTIQUES « GENERIQUES »

Généralité sur les génériques

La mise à la disposition de la population des médicaments sûrs, efficaces, de bonne qualité et au moindre coût est un défi majeur dans les pays en voie de développement. Selon l’OMS, La moitié de la population mondiale n’a pas accès régulièrement aux médicaments absolument indispensables, et cette proportion est estimée à plus de 60% dans les pays en développement (4). La politique du médicament générique constitue un enjeu majeur de l’évolution du système de santé. Dans un contexte de nécessaire rationalisation des dépenses de santé pour promouvoir un accès égal aux meilleurs traitements et à l’innovation thérapeutique, le médicament générique apparait comme une réponse. Offrir un même bénéfice thérapeutique, les mêmes garanties de sécurité à qualité égale et à un coût moindre, la démarche citoyenne et responsable séduit mais peine toutefois à convaincre les différents acteurs, en particulier ceux qui les consomment (5).

Brevet Les « génériquables » Sont les médicaments dont le brevet expire

Les « brevets du médicament » confèrent un monopole d’exploitation de 20 ans à compter du jour de dépôt de la demande auprès de l’INPI (Institut National de la Propriété Intellectuelle). Cependant, une nouvelle molécule n’est à disposition des patients qu’après une dizaine d’années compte tenu des essais et de la recherche effectués sur toute nouvelle molécule. Le laboratoire breveteur ne dispose donc que de 10 ans pour exploiter sa molécule, sauf s’il bénéficie d’un CCP communautaire (Certificat Complémentaire de Protection) qui protège la molécule cinq années supplémentaires (1.7).Figure 4 : La durée d’un brevet (6) 

Génériqueurs 

 Les génériqueurs sont soit des laboratoires spécialisés dans les médicaments génériques, soit des filiales de laboratoires « innovants » ayant décidé d’être leur propre génériqueur. Les laboratoires de médicaments princeps ont copié alors leur propre produit en vue d’exploiter la molécule dès la chute du brevet. Il s’agit le plus souvent  soit de filiales indépendantes de grands laboratoires ;  soit des sous-traitants produisant des génériques pour plusieurs laboratoires. 

Définitions des génériques 

« Un médicament générique est un médicament qui présente la même composition qualitative et quantitative en substances actives, la même forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence avec la substance de référence (princeps) est démontrée par des études de biodisponibilité appropriées ». Les substances actives : les différents sels, esters, isomères, mélanges d’isomères d’une substance active sont considérés comme une même substance active sauf s’ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l’efficacité (directive européenne 2004/27) La même forme pharmaceutique : Les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate sont considérées comme une même forme pharmaceutique (8). 15 Selon le CODE de santé publique marocain 7/12/2006 ART : art 2 /alinéa 6 : (6) « La spécialité générique d’une spécialité de référence qui est considérée comme une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative du principe actif et la même forme pharmaceutique que la spécialité de référence, et dont la bioéquivalence avec cette dernière a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. La spécialité de référence et la ou les spécialités qui en sont génériques constituent un groupe générique ».

Excipient

Les excipients sont des substances sans activité pharmacologique qui sont incorporées au médicament afin de faciliter sa mise en forme. Ils peuvent jouer un rôle dans l’absorption du médicament, sa stabilité et son acceptabilité (couleur, goût, consistance) Les génériques peuvent avoir des excipients différents du princeps ou identiques à une concentration différente. Il existe des excipients à effet notoire dont la liste est définie par l’Afssaps avec la nature des événements pouvant survenir. Si le générique contient un excipient à effet notoire, il est alors “apparenté aux essentiellement similaires ”car il existe une différence en termes de sécurité. Les excipients, bien que dénués de propriétés pharmacologiques et inertes, peuvent influencer la formulation et donc conditionner la vitesse de libération du PA, ou engendrer des effets indésirables (8).

Equivalents thérapeutiques 

Les équivalents thérapeutiques comprennent les catégories suivantes : Médicament “identique” à la spécialité de référence : il est fabriqué par le titulaire de l’AMM de référence, mais avec un conditionnement différent (comarketing). Médicament “essentiellement similaire” avec même composition qualitative et quantitative en PA, même forme pharmaceutique, et une bioéquivalence démontrée. Médicament “apparenté aux essentiellement similaires” : La forme galénique change (comprimé au lieu de gélule par exemple), la forme chimique du principe actif change (sel au lieu de base, par exemple) ; ces génériques doivent également prouver leur bioéquivalence avec le médicament original. 

Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) 

Comme toute spécialité pharmaceutique, un médicament générique doit faire l’objet d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). L’enregistrement du dossier des génériques se fait à partir d’un dossier dit “allégé” avec dispense des essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques. Le dossier clinique contient une actualisation bibliographique et des études de bioéquivalence. Cependant, le directeur de l’Afssaps, après avis de la commission d’AMM, peut exonérer une spécialité générique des études de biodisponibilité chez l’Homme tendant à démontrer sa bioéquivalence avec une spécialité de référence dès lors qu’elle satisfait à certains critères ayant trait à sa fabrication ou à sa forme pharmaceutique ou à son mode d’administration. Des études de dissolution in vitro suffisent pour les médicaments à marge thérapeutique large, une solution orale de même concentration et même forme pharmaceutique que le princeps (excipient sans interaction avec l’absorption), une forme IV de même concentration en PA, une forme SC ou IM avec même type de solution (aqueuse ou huileuse) et même concentration en PA et même composition en excipient et les produits à action locale (nasale, cutanée, oculaire…) (9). Le dossier pharmaceutique des génériques doit réunir tous les éléments permettant de justifier :  de la qualité d’un médicament (origine et spécification des matières premières, méthodes de fabrication et de contrôle du produit fini) ;  de la reproductivité de cette qualité d’un produit à l’autre (validation des méthodes de fabrication et de contrôle) et le maintien de cette qualité au cours du temps (étude de stabilité) ;  de la similarité du médicament générique à la spécialité de référence (par des études comparatives des compositions, des caractéristiques physicochimiques, et pharmacotechniques). Les critères de pureté des matières premières et les méthodes d’analyses à utiliser pour en assurer la qualité sont définis par la pharmacopée sous forme de monographies. Le rôle de la pharmacopée est de participer à la protection de la santé publique élaborant des spécifications communes et reconnues pour les matières premières à usage pharmaceutique. La pharmacopée constitue un référentiel scientifique opposable, régulièrement mis à jour. Les dossiers pharmaceutiques des spécialités génériques sont soumis aux mêmes degrés d’exigences et de précisions que ceux des spécialités de références. 17 Si pour une spécialité de référence le dossier d’AMM doit être « complet », comprenant notamment les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques ainsi que les résultats des essais précliniques et cliniques, le dossier d’AMM d’une spécialité générique peut être « abrégé ». En effet, en tenant compte de l’identité de la composition en substance active et de la forme pharmaceutique du générique par rapport à la spécialité de référence, le demandeur d’AMM d’un générique peut s’exonérer par dérogation de la présentation d’un dossier « complet », sur la base de la soumission d’une étude de bioéquivalence permettant de prédire une même efficacité et la sécurité d’emploi en sus du dossier pharmaceutique, du générique par rapport à la spécialité de référence (9).

Dénomination d’un médicament générique

 La dénomination d’un médicament générique peut être soit une dénomination commune assortie d’une marque ou du nom de fabricant (cyprotérone Biogaran 50 mg), soit un nom de fantaisie suivi de “Gé” (Kaliale 50 mg Gé). Le nom de fantaisie ne peut se confondre avec la dénomination commune. Les noms de fantaisie ne permettent donc pas une identification facile des génériques.

Biodisponibilité et bioéquivalence 

Définition de la biodisponibilité 

Selon l’European Medicines Evaluation Agency (EMEA, Human guideline 2001) la biodisponibilité se définit comme étant la vitesse et l’étendue avec lesquelles la substance active ou sa fraction active est absorbée à partir de sa formulation pharmaceutique et devient disponible au site d’action. Étant donné que le site d’action n’est généralement pas identifié, la biodisponibilité est redéfinie comme étant la vitesse et l’étendue avec lesquelles la substance ou sa fraction active gagne la circulation générale c’est-à-dire parvient jusqu’à la circulation artérielle (aorte) (10). Deux médicaments sont dits bioéquivalents s’ils présentent une biodisponibilité identique. La biodisponibilité (F) est la fraction de la dose de médicament qui atteint la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle l’atteint. La biodisponibilité est quantifiée par l’aire sous la courbe (AUC) de la concentration (plasmatique) en fonction du temps. La quantité de médicament atteignant la circulation générale est fonction de la dose administrée, de la quantité absorbée et des processus d’élimination (dégradation dans la lumière intestinale, 18 métabolisme au niveau des entérocytes et surtout du 1er passage hépatique). Donc, plus la biodisponibilité est faible, plus ses variations ont des conséquences sur la dose reçue par le patient.