Effets sur le glucose sanguin Des fractions de l’extrait total methanolique de feuilles de dialuim guineense wild

 Mécanisme d’action 

La liaison de l’insuline à son récepteur spécifique membranaire est le préalable indispensable à son action au niveau de ses tissus cibles. Son récepteur est une protéine constituée de 4 sous unités, 2 chaînes α liant l’insuline et 2 chaînes β portant pour l’essentiel une enzyme de type tyrosine kinase. Après fixation de l’insuline à son récepteur, elle active la pénétration intracellulaire du glucose, inhibe aussi sa sortie hépatique par action sur la glucose-6-phosphatase et stimule la synthèse du glycogène. La sécrétion d’insuline est déclenchée par l’hyperglycémie, par certaines hormones provenant des cellules de la paroi intestinale, GIP ( gastro-intestinal peptide ), le glucagon et certains acides aminés (leucine)

. Incidents et Accidents de l’insulinothérapie 

Hypoglycémie [2] : L’hypoglycémie est fréquente en insulinothérapie. Elle résulte dans la majorité des cas d’un déséquilibre entre l’action de l’insuline, l’activité physique et l’alimentation. Dans certains cas la cause n’est pas retrouvée.  – Allergie [42] : Les réactions allergiques sont rares ( rougeur locale, urticaire géant, œdème de Quincke…). Leur mécanisme est initialement attribué à diverses impuretés injectées avant la molécule insulinique. L’utilisation d’insulines hautement purifiées tels que les mono composés(MC) et surtout les insulines humaines a permis de diminuer considérablement la fréquence des allergies. – Hypokaliémie [2] : Elle n’est profonde et redoutable que dans les acidocétoses traitées par de fortes doses d’insuline . – Complications infectieuses [2] : Des abcès qui sont souvent la conséquence d’injections mal réalisées sans asepsie. – Lipodystrophie insulinique : Elle se manifeste au point d’injection par une atrophie ou une hypertrophie du tissu adipeux qui peut aboutir à des cicatrices déformantes ; la lipodystrophie est devenue rare depuis l’introduction de l’insuline purifiée. 

PHARMACOLOGIE DES ANTIDIABETIQUES ORAUX 

Cinq grandes classes de médicaments sont utilisées dans le traitement du diabète de type 2 : Les biguanides qui favorisent le captage et l’utilisation du glucose par les cellules. Les sulfamides hypoglycémiants qui stimulent la libération de l’insuline. Les inhibiteurs de l’alpha glucosidase qui diminuent l’absorption intestinale des glucides. 44 Les glinides qui entraînent un pic physiologique d’insuline après les repas. Les glitazones qui amplifient les effets périphériques de l’insuline et l’utilisation du glucose. Ces agents qui relèvent différents modes d’action peuvent être utilisés en monothérapie ou dans diverses combinaisons. Sécrétion de SULFONYLUREES INSULINE L’insuline EXOGENE INSULINE Pancréas Foie INSULINE PLASMATIQUE Glucose Production ө Intestin Absorption PLASMA METFOMINE Glucose ACARBOSE + Action de Tissus l’insuline THIAZOLIDINEDIONE Figure 1 : Mode d’action des sulfonylurées, de la metformine, de l’acarbose et de la Troglitazone .

Les sulfamides hypoglycémiants ( SH )

Dans cette classe, seuls les sulfamides hypoglycémiants appartenant aux sulfonylurées sont actuellement utilisés. Ce sont des acides faibles solubles en milieu acide. Habituellement les sulfonylurées se divisent en deux sous groupes : ► Les sulfonylurées sous-groupe des aminés dont on a le carbutamide ( Glucidoral* ) , metahexamide ( Isodiane*) metabutamide (Sucride*). ► Les sulfonylurées sous-groupe des non aminés : on a le chlorpropamide (Diabinèse*), glipizide (Glibénèse*), glibenclamide (Daonil*), gliclazide (Diamicron*) [9, 16]. 2. 1. 1. Pharmacocinétique des SH : [2, 33, 51] Tableau III : Caractéristiques pharmacocinétiques des SH DCI Biodiponibilité (%) Temps Max. (heures ) Temps de demivie(h) Durée d’action (h) % de Liaisons protéique s Metabolites Elimination Tolbutamide 90 3 – 5 4 – 6 6 -12 95 – 97 1 dérivé Inactif Urinaire 80 % Chlorpr opamide 100 1 – 2 36 60 88 – 96 80% Inactifs Urinaire 60 % 46

Mécanisme d’action 

Les sulfamides hypoglycémiants agissent sur l’une des anomalies majeures à l’origine du diabète de type 2, à savoir le trouble de l’insulino-secrétion de la cellule β pancréatique. L’insulino-sécrétion est médiée par une augmentation du calcium Gliclazi de 98 2 – 4 10 – 12 12 – 24 94 Dérivés Inactifs Urinair 99 % Gliborn ulide 90 2 – 4 8 12 – 24 95 6 dérivés à effets nuls ou faibles Urinaire 75 % Glipizid e 98 1 – 2 3 – 4 6 – 24 92 – 99 Plupart Inactifs Urinaire +++ Biliaire + Glibenclamide 45 2 – 4 2 – 45 10 – 24 99 3 Métabolite s Inactifs ou Peu actif Biliaire 60 % Urinaire 40 % Carbuta -mide 100 3 – 4 45 40 75 Absence de métabolite Urinaire 80 % 47 cytosolique voltage dépendant provoqué par la dépolarisation membranaire consécutive à la fermeture des canaux potassiques capables de lier l’ATP au niveau de deux sites intracellulaires [11]. Tout ceci étant précédé par le blocage des canaux potassiques des cellules β pancréatiques par les SH. A côté de leur effet pancréatique, les SH ont aussi des effets extra pancréatiques en augmentant la sensibilité des tissus cibles à l’insuline par accroissement de l’affinité de l’insuline pour son récepteur .

Effets indésirables

– L’hypoglycémie : Un certain nombre de règles doivent impérativement être respectées pour limiter le risque hypoglycémique : • commencer par des posologies faibles • recommander la pratique de l’auto-surveillance glycémique, ne serait ce qu’une fois par semaine, sachant que les hypoglycémies sous sulfamides hypoglycémiants surviennent plus fréquemment en fin d’après-midi. Un malade peut parfaitement avoir une glycémie à 2 g au réveil et une glycémie à 0,50 g à 18 heures. L’hypoglycémie de fin d’après-midi est volontiers méconnue car elle peut simuler une simple fringale. • conseiller au malade d’avoir toujours sur lui 3 morceaux de sucres à prendre immédiatement en cas de malaise. • recommander au malade de ne pas prendre de sulfamide hypoglycémiant s’il doit sauter un repas ou s’il a une activité physique inhabituellement intense. • ne pas hésiter à diminuer la posologie des sulfamides hypoglycémiants dans les périodes d’activité quotidienne importante. • connaître la liste des médicaments susceptibles de potentialiser l’action des sulfamides hypoglycémiants : le miconazole (DAKTARIN), le trimethoprime sulfamethoxazole (BACTRIM), les fibrates (LIPANTHYL, BEFIZAL, LIPUR…), le 48 dextropopoxyphène (ANTALVIC, DIANTALVIC), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I (IEC), ainsi que tout médicament susceptible d’entraîner une insuffisance rénale aiguë diminuant l’élimination urinaire des sulfamides hypoglycémiants. En réalité, le risque d’hypoglycémie est nettement majoré chez trois types de malades : 1. les personnes âgées 2. les malades dénutris 3. les insuffisants rénaux. – L’intolérance à l’alcool avec la chlorpropamide (effet antabuse) – Les troubles hématologiques (anémie hémolytique, agranulocytose) – Les troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements, diarrhées) – Les troubles hépatiques (ictère cholestatique) – Les troubles cutanés : exanthème maculopapuleux, prurit, photodermatose – Potentialisation de l’effet de l’ADN sur le tube rénal, hyponatrémie, rétention hydrosodée [57]. – Réactions allergiques (choc anaphylactique, syndrome de Lyell …) 

Biguanides 

Les biguanides résultent de la combinaison de deux guanidines. Leur indication majeure est le diabète non insulino-dépendant du sujet obèse (diabète de type2) [38]. Ils sont utilisés depuis les années 50. Depuis le retrait de la Phenformine (INSORAL) responsable d’acidose lactique, seule la Métformine est aujourd’hui commercialisée en France avec 4 produits : le GLUCOPHAGE 500, le GLUCOPHAGE 850, le 49 GLUCINAN et le STAGID. Le plus puissant est le GLUCOPHAGE 850 mais c’est aussi le moins bien toléré sur le plan digestif. Contrairement aux sulfamides hypoglycémiants, les biguanides n’ont aucune action insulino-sécrétrice mais ont une action d’épargne insulinique et in vivo, ils n’ont une action hypoglycémiante qu’en présence d’insuline. Si in vitro ils agissent aussi bien sur la cellule adipeuse que sur la fibre musculaire et l’hépatocyte, in vivo leur action essentielle se situe au niveau du foie et du tissu musculaire dont ils augmentent l’insulino-sensibilité. 2. 2. 1. Pharmacocinétique : [2, 18, 30, 39] La metformine est une base faible de poids moléculaire 129, hydrosoluble. Elle est absorbée au niveau du grêle proximal ; le passage trans intestinal des formes retards est plus étalé, moins complet et plus variable, d’où leur plus fort dosage. Son degré de liaison aux protéines plasmatiques est faible ( < 10 % ) et ne subit aucun métabolisme hépatique. Le pic de concentration plasmatique se situe entre la 1e et la 2e heure après ingestion du produit et peut se prolonger jusqu’à la 5e heure pour les formes retards. L’élimination, essentiellement rénale, s’effectue par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active.

Mécanisme d’action 

Les biguanides réduisent l’hyperglycémie du diabète sans majoration de l’insulinémie. Parmi les nombreux mécanismes de cette activité anti-hyperglycémiante, figurent la potentialisation de l’effet de l’insuline sur la captation et le stockage musculaires du glucose, la réduction de la production hépatique de glucose par diminution de la néoglucogénèse à partir du lactate et du pyruvate, et peut être un impact sur l’absorption digestive de glucides. Les biguanides potentialisent l’action de l’insuline par augmentation de la liaison de l’ insuline à son récepteur mais aussi par un effet post récepteur. A l’échelle nucléaire, les 50 biguanides se concentrent dans les mitochondries, se lient aux membranes phospholipidiques. Le radical guanidine déplace les cations bivalents, et en particulier le calcium, de leur liaison avec les membranes plasmiques et mitochondriales, ce qui explique certains effets biologiques des biguanides .