ETAT ACTUEL DES TRAVAUX SUR LES ANTALGIQUES DE SYNTHES

GENERALITES SUR LES ANTALGIQUES DE SYNTHESE

 Le tout premier antalgique est sans doute le vin », nous révèle-t-il après un court instant de réflexion. En effet, « dans l’œuvre d’Homère déjà, la belle Hélène offrait à Télémaque du Népenthès pour calmer ses blessures ». Mais ce breuvage romanesque associe sans doute au vin une autre substance, bien connue elle aussi pour ses vertus antalgiques : l’opium. « Le pavot (la plante dont on extrait l’opium) est représenté dans des œuvres d’art remontant à 3 200 avant JC ». Entre l’Antiquité et le XIXe siècle, « les hommes poursuivirent leur recherche de substances capables d’atténuer leurs douleurs. Mais ils ne trouvèrent que des mélanges divers de vin et d’opium, pas forcément efficaces », raconte le Pr Queneau. Ce n’est que dans les années 1800 que l’histoire des antalgiques connut un tournant significatif. « En 1817 un chimiste allemand, Friedrich, isolele principe actif somnifère appelé morphine. » Il s’agit là encore d’une substance issue du pavot, dont le nom fait référence à la divinité grecque du sommeil, Morphée. Ainsi est fabriqué le tout premier médicament antalgique « figurant sur un formulaire de prescription des hôpitaux de Paris. » Son nom exact : la préparation buvable d’acétate de morphine [2]. Depuis 2500 ans, l’écorce de saule est très largement utilisée comme antalgique et antipyrétique. Effectivement dès l’Antiquité et ce jusqu’au XVIIème siècle, cette pratique était courante. En effet par la suite, les chimistes ont tenté de synthétiser les substances actives de l’écorce de saule, mais leurs expérimentations ont échoués. La prise d’écorce de saule était fréquente sous forme d’infusion. Cette technique nous vient des Égyptiens. En Chine les vertus de l’écorce de saule sont reconnues depuis le Vème siècle avant J.C. D’autres plantes connues pour leurs effets analgésiques sont l’écorce de peuplier ainsi que l’écorce de cinchona. L’écorce de cinchona provenait du Pérou où elle était reconnue en tant qu’antalgique mais son utilisation en Europe fut difficile car elle était considérée comme une drogue. Mais la naissance du paracétamol en tant que médicament ne se fit que cinquante ans plus tard. Ecorce de saule Ecorce de cinchona Pavot d’opium Figure 1 : Ecorces de saule et de cinchona et pavot d’opium En 1886 une erreur d’approvisionnement est apparue lors des recherches de deux strasbourgeois sur le naphtalène. Les deux chercheurs se sont rendu compte que le produit utilisé n’était pas du naphtalène mais de l’acétanilide. Ils découvrent grâce à cette erreur que le produit fabriqué a des propriétés analgésiques. En 1897, Félix Hoffmann mit au point une synthèse réalisable de l’aspirine, car une autre méthode de synthétisation avait déjà été mise en place mais elle n’était pas facilement réalisable. Sa motivation première fut d’aider son père à supporter ses rhumatismes alors que les autres médicaments n’agissaient plus. Mais après avoir pris connaissance des effets secondaires de l’aspirine, les propriétés analgésiques du paracétamol sont étudiées. La synthèse du paracétamol n’est pas sa découverte la plus connue, mais il est reconnu pour son calcul de la pression osmotique. Ces progrès ont été réalisés durant la deuxième période d’industrialisation qui correspond notamment au moment de l’essor de la chimie [W1]. C’est seulement au début du XX e siècle qu’a pris naissance, avec les progrès de la chimie, la préparation des médicaments de synthèse. Celle-ci a entraîné, dans les pays les plus évolués, le développement d’une industrie hautement spécialisée, branche de l’industrie pharmaceutique. C’est maintenant presqu’uniquement à celle-ci que reviennent la recherche et la préparation de nouveaux médicaments, leur expérimentation physiologique et clinique, leur mise en forme pharmaceutique. Le médicament moderne, préparé scientifiquement, de composition et d’activité définies et contrôlées, conditionné sous une forme pratique et même attrayante, est l’auxiliaire indispensable de la médecine, lié à son progrès et à ses audaces.

Définition des antalgiques 

Du grec anti signifie contre et algos (douleur), les antalgiques sont comme leur nom l’indique des médicaments ayant la propriété de s’opposer à la douleur en la supprimant, en la diminuant ou en la rendant supportable. Il ne faut pas confondre antalgique et analgésique. Un antalgique est, par définition, moins fort qu’un analgésique. Quand on souffre de petites douleurs, telles que des maux de tête, un antalgique suffit à diminuer la douleur pour qu’avec nos propres endorphines on ne la ressente plus. Quand il s’agira de migraines (petite ou assez importante), céphalées (supérieures aux simples maux de tête), de douleurs chroniques, de douleurs dues à une opération (tiraillement de points de suture, lors de grandes opérations, par exemple de type cardio-thoracique), un analgésique sera administré sur ordonnance médicale. 

La douleur 

Définition International 

Association for the Study of Pain (I.A.S.P.) définit la douleur de la manière suivante : « La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable, associée à une lésion tissulaire réelle ou potentielle ou décrite en des termes impliquant une telle lésion» [3]. La transmission douloureuse est un phénomène complexe impliquant des mécanismes électrophysiologies et neurochimiques. Cette définition évoque deux caractéristiques importantes de la douleur. Premièrement, la douleur est une expérience subjective multidimensionnelle, à la fois sensorielle et émotionnelle. Deuxièmement, elle accepte la possibilité d’une dissociation complète entre l’intensité de la perception douloureuse et la gravité d’une lésion. C’est un événement neuropsychologique pluridimensionnel [4]. Il convient alors de distinguer :  la composante sensori-discriminative qui correspond aux mécanismes neurophysiologiques du nociception. Ils assurent la détection du stimulus, sa nature (brûlure, décharges électriques, torsion, etc.), sa durée, son évolution, son intensité, et l’analyse de ses caractères spatiaux ;  la composante affective qui exprime la connotation désagréable, pénible, rattachée à la perception douloureuse. La représentation mentale de la douleur chronique (les états mentaux aversifs provoqués par les émotions causées par la douleur) serait chargée d’une valeur négative capable de transformer les états neuronaux [5].  la composante cognitive référant à l’ensemble de processus mentaux qui accompagnent et donnent du sens à une perception en adaptant les réactions comportementales comme les processus d’attention, d’anticipation et de diversion, les interprétations et valeurs attribuées à la douleur, le langage et le savoir sur la douleur (sémantique) avec les phénomènes de mémoire d’expériences douloureuses antérieures personnelles (mémoire épisodique) décisifs sur le comportement à adopter.  la composante comportementale qui correspond à l’ensemble des manifestations verbales et non verbales observables, conscientes ou non, et de manifestations végétatives (modification du pouls…) chez la personne qui souffre (plaintes, postures, impossibilité de maintenir un comportement normal,…) [6]. Figure 2 : illustration du modèle pluridimensionnel de la douleur 

Types de douleur 

On en distingue principalement deux types de douleur, aiguë et chronique :  Douleur aiguë est d’évolution brève (moins de 3 mois) et souvent de forte intensité. Elle s’accompagne de manifestations physiques, psychiques et comportementales du domaine du stress. C’est un signal d’alarme utile qui appelle un diagnostic et un traitement étiologique [18].  Douleur chronique est sans limite dans le temps et évolue depuis au moins 3 à 6 mois. D’intensité variable, elle s’accompagne de modifications émotionnelles du registre de l’anxio- dépression et de modifications du comportement social, familial et professionnel [8]. Alors que la douleur aiguë est considérée comme une « douleur-symptôme », la douleur chronique se définit comme une entité propre, véritable « douleur-maladie ». La douleur chronique atteint tout l’individu, elle n’a plus aucune fonction, ni objectif biologique. Elle envahit la viede l’individu, l’univers affectif, le vécu quotidien, qu’il soit professionnel, social et personnel, modifiant ainsi sa relation [9]. La plupart des études bien conduites réalisées dans divers pays développés ont toutes rapporté des taux de prévalence de la douleur chronique situés entre 15 et 35 % .

Mécanisme physiologique  

Les stimuli Ils peuvent être de nature mécanique (objets contondants), thermique (chaleur: température > 45°C, froid: en cas de contact prolongé), chimique (acides, bases) ou électrique. Les stimuli de la douleur aiguë sont surtout mécaniques et thermiques. Cependant, la douleur chronique peut être due à tous les types de stimuli [11]  Les récepteurs Ce sont des terminaisons nerveuses libres (TNL) : ils sont appelés nocirécepteurs ou nocicepteurs. Ils ne sont pas adaptables ; les potentiels d’action au niveau de la fibre afférente se maintiennent tant que dure la stimulation. Ceci a un grand bénéfice car permet la mise en garde tant que persistera le stimulus préjudiciable [12]. Ils sont localisés sur la peau et les autres tissus, moins abondants dans les tissus profonds. Il existe un réflexe d’axone : les neurones sensitifs libèrent de la substance P par leur extrémité. La substance P ré excite directement les nocicepteurs ou indirectement par l’intermédiaire de l’histamine produite par les mastocytes. Ce mécanisme permet d’entretenir la douleur. Les prostaglandinesabaissent le seuil de sensibilité des TNL (augmentation de la sensibilité), ce qui aboutit à une douleur de plusen plus intense: on parle d’hyperalgésie [11].  Les voies de la douleur Elles sont multiples et les projections sont diffuses[11].  La voie spin thalamique : elleest responsable de la composante sensorielle de la douleur  La voie spin thalamique ventrale ou néospinothalamique : elle véhicule la douleur aiguë .La localisation du siège de la douleur est plus précise. Le neurotransmetteur est le glutamate [11].  Le premier neurone quitte le récepteur, passe par la racine postérieure et s’arrête dans la corne postérieure homolatérale de la moelle épinière.  Le deuxième prend le relais, décussé, traverse le cordon antérieur de la moelle, atteint le bulbe, la protubérance annulaire puis le mésencéphale pour se projeter dans le noyau ventropostérolatéral(VPL) du thalamus.  Le troisième est thalamo-cortical et projette sur l’aire somesthésique secondaire (SII) et accessoirement sur l’aire somesthésique primaire (SI).  La voie spin thalamique latérale ou paléospinothalamique : elle véhicule la douleur chronique. Les nocicepteurs répondent à plusieurs modes sensitifs : on dit qu’ils sont polymodaux. La localisation du siège de la douleur est moins précise. Le neurotransmetteur est la substance P [11].  La voie spino-réticulaire : elle est responsable de la composante d’éveil de la douleur Elle aboutit à la substance réticulée du tronc cérébral. Elle comporte deux faisceaux :  Un faisceau spino-ponto-amygdalien aboutissant au niveau des amygdales et assurant la composante émotionnelle (peur) et cognitive (mémoire) de la douleur.  Un faisceauspino-hypothalamique aboutissant à l’hypothalamus et assurant la composante endocrino-végétative de la douleur (sécrétions diverses comme les larmes, tachycardie, polypnée).