Etude théorique et propriétés des complexes de cuivre

La chimie du cuivre

La recherche en chimie du cuivre et en synthèse de médicaments est dominée par les composés utilisant les états d’oxydation les plus courants [43]. Le cuivre possède trois états d’oxydation: Cu(I), Cu(II), Cu(III) et forme essentiellement deux types de composés : les composés cuivreux Cu(I) et cuivriques Cu(II). Les ions Cu(I) ont une configuration d10 et peuvent former des complexes avec des ligands présentant des caractéristiques de donneurs « mous », tels que ceux contenant des groupes thioéther S et des groupes azotés aromatiques [44]. Ces complexes ont tendance à présenter une géométrie linéaire, trigonale ou tétraédrique [45]. Les ions Cu(II) ont une configuration d9 et des complexes avec une géométrie de coordination favorisent des géométries de 4 à 6 coordinées (plan-carré, bipyramidal trigonal et octaédrique) et permettent une grande variété de ligands de différentes denticités et tailles. Les ligands de Cu(II) sont favorisés vis-à-vis des donneurs N, O, S [46]. La stabilité des complexes de métaux divalents peut être prédite dans une certaine mesure en utilisant la série d’Irving-Williams (la stabilité des complexes suit presque l’ordre du tableau périodique : Mn2+ < Fe2+ < Co2+ < Ni2+ < Cu2+ < Zn2+). Ainsi, Cu(II) est un bon choix de métal car les complexes seraient plus stables par rapport à d’autres espèces de métaux potentiels. La capacité du cuivre à assumer deux états d’oxydation, oxydé (Cu2+) ou réduit (Cu+ ), fournit le pouvoir redox permettant de conduire des réactions enzymatiques et coordiner avec des ensembles distincts préférés de ligands d’acides aminés pour une variété de structures de protéines. Par exemple, Cu+ préfère les ligands riches en thiol et le Cu2+ est souvent associé à des ligands de l’azote ou de l’oxygène [47]. Bien que les ions de cuivre soient essentiels à la croissance et au développement normal des mammifères, il est probable que l’excès de cuivre s’engage dans une chimie redox qui génère des radicaux libres dommageables tels que des radicaux hydroxyles [48]. Ces revus sont exhaustives et mettent en évidence les possibilités thérapeutiques offertes par les complexes de cuivre en ce qui concerne l’hétérogénéité des ligands et la diversité des applications thérapeutiques. Les protéines à cuivre sont impliquées dans divers processus biologiques et une déficience de ces enzymes ou une altération de leur activité provoque souvent des états pathologiques ou des conditions physiopathologiques [49].

Utilisation du cuivre dans le système immunitaire

Récemment, il a été découvert que les ions cuivre sont impliqués dans la réponse immunitaire à une infection, et ce chez tous les mammifères. Lors d’une infection bactérienne par exemple, des facteurs pro-inflammatoires comme les lipopolysaccharides (LPS) de la membrane bactérienne vont avoir un effet sur les macrophages, en augmentant l’expression de la protéine importatrice de cuivre CTR1. Via des métallochaperonnes, les ions cuivre internalisés par le macrophage sont transportés jusqu’au phagosome contenant les bactéries. Les ions cuivre y sont alors libérés et vont induire la formation de ROS (Reactive oxygen species), délétères sur les microorganismes. Les ions cuivre sont donc utilisés par les macrophages afin d’augmenter leur capacité à détruire les microorganismes infectants[52]. 21 Figure 10 : Modèle d’élimination des bactéries induite par le cuivre chez les macrophages activés [53]. III-3) Les complexes de cuivre avec des acides aminés Les fonctions d’une protéine sont déterminées à partir de ses acides aminés et dépendent de l’interaction avec les cofacteurs, de la liaison avec les ions métalliques et de l’interaction avec d’autres protéines [54]. Les complexes de métalacide aminé ont fait l’objet de nombreuses recherches expérimentales et théoriques au cours des dernières décennies en raison de leur capacité à imiter les sites actifs de divers systèmes bio-macromoléculaires. Ils sont donc apparus comme une approche fiable pour gagner de connaissance approfondie des propriétés structurelles et fonctionnelles des métalloprotéines et des métalloenzymes. De telles investigations sont plus simples et moins coûteuses que celles des macromolécules natives et permettent d’approfondir la compréhension de la nature fondamentale des interactions des ions métalliques avec les acides aminés ainsi que de leurs dérivés. Assembler et exploiter les informations pertinentes concernant les interactions métalacide aminé devient également une nécessité de l’heure dans le domaine de la conception rationnelle des métalloprotéines [55] et de l’élargissement du spectre des propriétés des métalloprotéines conçues [56]. Le protéome de tous les organismes partage des ions métalliques et des cofacteurs de liaison des métaux pour remplir les fonctions essentielles. Il a été estimé qu’environ 30 % de toutes les protéines contiennent au moins un métal. Les nombreux ions métalliques qui se lient aux protéines sont respectivement les ions cuivre, fer, magnésium, manganèse et zinc. La série d’Irving Williams montre la tendance de l’affinité des différents ions métalliques pour la plupart des environnements protéiques [57]. 22 Les ions métalliques sont généralement coordinés par les centres azotés, oxygénés ou soufrés des acides aminés. Ces centres peuvent être fournis par des groupes amine et carboxyle de la chaîne principale mais dans les protéines, la liaison du métal est réalisée par les chaînes latérales d’acides aminés [58]. Les complexes de cuivre(II) d’acides aminés et de peptides contenant les résidus chélateurs de bis (imidazolyle) ont été grandement passés en revue dans la littérature [59]. Les résultats révèlent que les analogues bis-imidazolyle sont des ligands très efficaces pour la liaison des métaux. Les atomes d’azote (donneurs d’électrons) de l’agent chélatant sont les principaux sites de liaison des métaux dans des conditions acides. Un grand nombre d’études réalisées sur des complexes de cuivre avec des acides aminés ont montré que la présence d’histidine dans les peptides améliore de manière significative la capacité de liaison des ligands au métal, dépendamment de la localisation des résidus histidyle dans la chaîne peptidique [60]. III-4) Généralités sur les complexes à cuivre Dans un complexe, les interactions ne sont pas nécessairement covalentes comme il est souvent question en chimie organique. Un lien covalent est une liaison où chaque atome retient un électron mais un lien de coordination est une liaison dite « dative » où une paire d’électron partagée provient d’un seul atome. La théorie du champ cristallin permet d’organiser dans l’espace l’orientation des ligands. Pour cela, chaque ligand est considéré comme une charge ponctuelle. Idéalement, les électrons s’organisent autour de l’atome pour avoir des énergies équivalentes, or ce n’est pas le cas; certains peuvent être appariés, d’autres seuls et des orbitales peuvent être vides. Comme l’interaction avec un ligand peut être liante, nonliante ou antiliante, elle pourrait dépendre de l’organisation et l’orientation des orbitales. La façon dont le ligand approche le métal peut aussi avoir un impact sur le type d’interaction. La plupart du temps, les orbitales sont inégalement peuplées et le champ cristallin des métaux du bloc d adoptera une symétrie octaédrique déformé. Dans ce type de symétrie, certaines interactions sont plus répulsives et les longueurs des liaisons métal-ligand seront variables. Dans un complexe idéal, les ligands sont tous à la même distance. La densité électronique autour du cuivre n’est pas homogène par la présence des électrons de la couche, ce qui dégénère les niveaux énergétiques et donne lieu à la géométrie octahédrique déformée où les ligands axiaux sont plus distants. Comme le cuivre est à champ faible, il préfère avoir des ligands moins fortement liés que de pairer ses électrons [61]