RAPPELS SUR LA DREPANOCYTOSE

 Historique

 L’histoire de la drépanocytose a commencé en 1904. De nombreuses avancées et des découvertes liées à cette maladie ont été faites depuis. En 1904, James Herrick, médecin à Chicago, est le premier à détecter la maladie en examinant un étudiant de 20 ans et cette observation est publiée en 1910(12). En 1917, V.E. Emmel reproduit in vitro la falciformation chez les sujets cliniquement sains, il conclut l’existence de deux formes de la maladie. La même année Linus Pauling montre qu’elle est due à une structure anormale de l’hémoglobine(12). En 1950: mise en évidence de la diminution de solubilité de l’hémoglobine S désoxygénée(13). En 1978, Tom Maniatas isole le gène de la chaine beta de l’hémoglobine sur le chromosome 11(14). En 1980, Yuet Wai Kan (en) met au point un test génétique prénatal de la drépanocytose(15). En 2000: Généralisation du dépistage néonatale de la drépanocytose dans l’ensemble du territoire français(14). En 2008, l’Assemblée Générale de l’ONU reconnait officiellement la maladie dans une résolution appelée « la drépanocytose, priorité de santé publique ».

 Physiopathologie de la drépanocytose 

 Rappel sur l’hémoglobine (Hb) 

Le globule rouge ou hématie ou érythrocyte est une cellule anucléée qui contient l’hémoglobine. L’hémoglobine permet le transport de l’oxygène des poumons aux tissus de notre corps, elle est responsable de la couleur rouge du sang. Dans certaines circonstances comme l’hypoxie, l’acidose et la déshydratation, l’HbS se polymérise entraînant une déformation des hématies en « faucille » (Figure1). 4 Figure 1: Les différentes formes du globule rouge(16) La molécule d’hémoglobine (Hb) est un tétramère constitué de 4 chaînes identiques 2 à 2 (figure 2). Figure 2: La molécule d’hémoglobine Hb(16) L’HbA1 qui est composée de 2 chaînes alpha et de 2 chaînes bêta (α2β2), représente la quasitotalité de l’hémoglobine adulte (95,5 à 97%). L’HbA2 qui est composée de 2 chaînes alpha et de 2 chaînes delta (α2δ2), représente 2 à 3,5% de l’hémoglobine adulte. L’HbF (ou Hb foetale) composée de 2 chaînes alpha et de 2 chaînes gamma (α2γ2), représente 1% de l’hémoglobine adulte.

Polymérisation 

L’HbS est le résultat d’une mutation du 17ièmenucléotide [la Thymine(T) est remplacée par l’Adénine(A)] du gène de la β-globine sur le chromosome 11 provoquant la substitution de l’acide glutamique (GAG) en valine (GTG) au niveau du 6ième acide aminé (AA) du segment A de la chaîne, qui rend la surface des molécules d’hémoglobine S plus hydrophobe. La désoxygénation entraine la polymérisation de l’HbS en cas d’hypoxie tissulaire (absence d’oxygène au niveau des tissus). Les filaments polymérisés sont visibles en microscope électronique (figure 2). 5 La polymérisation de l’hémoglobine entraîne une déformation des hématies qui deviennent rigides et peuvent obstruer la circulation du sang à travers les petits vaisseaux sanguins et compromettre l’oxygénation des tissus. Cette mauvaise circulation sanguine est à l’origine des crises vaso-occlusives(CVO). Les polymères d’HbS fragilisent aussi les GR qui subissent une destruction précoce (hémolyse). Il en découle un faible taux de GR dans le sang des drépanocytaires qui se traduit par une anémie. Les patients ayant une persistance héréditaire de l’hémoglobine F (PHHF) sont moins sévèrement atteints. Les thérapeutiques actuelles visent d’ailleurs à élever le taux d’hémoglobine F (13). Figure 3: Physiopathologie de la drépanocytose(16) 

Epidémiologie 

Distribution géographique

La drépanocytose représente la maladie génétique la plus répandue au monde, touchant des millions de personnes. L’absence de données fiables dans la plupart des pays rend difficile l’estimation du nombre de personnes réellement touchées dans le monde. Selon de récentes estimations (2010), 5,4 millions de personnes seraient porteuses de l’allèle S et environ 312 000 nouveau-nés seraient atteints de drépanocytose dans le monde, en majorité en Afrique sub-saharienne (75,5%), de façon moindre en zone arabo-indienne (16,9%), en Amérique du Nord et du Sud (4,6%) et en Eurasie (3%)(15). Carte 1: Distribution géographique de l’hémoglobine S dans le monde(17)

Transmission génétique

Chacun de nous hérite d’un mélange de gènes du père et de la mère qui établissent notre identité génétique. Le trait « S » se transmet sur le mode mendélien autosomique récessif. Le terme « autosomique » signifie que les deux gènes en cause dans la maladie sont situés sur l’une des 22 autres paires de chromosomes autre que les chromosomes sexuels (X et Y), les « autosomes ». La maladie peut donc apparaître aussi bien chez une fille que chez un garçon. Chaque individu porte deux copies de chaque gène : une copie héritée de la mère et une copie héritée du père. Le terme « récessif » signifie que les deux copies du gène doivent être altérées pour que la maladie apparaisse. 7 Les porteurs (AS) ne sont pas malades. Les homozygotes (SS) et certains doubles hétérozygotes (SC, SD, Sb-thalassémie, SO) ont une anémie hémolytique plus ou moins sévère ; on parle de syndrome drépanocytaire (= sickle cell disease). Il est donc possible de prévoir le risque d’atteinte des enfants en fonction du génotype des parents. Tableau I: Mode de transmission génétique de la drépanocytose des parents aux enfants(17) PERE MERE AA (homozygote) AS (hétérozygote) SS (homozygote) AA (homozygote) P(AA)=1 Le risque est nul P(AA)=1/2 P(AS)=1/2 Porteur de gène P(AS)=1 Porteur de gène AS (hétérozygote) P(AA)=1/2 P(AS)=1/2 Porteur de gène P(AA)=1/4 P(AS)=1/4 Porteur de gène P(SS)=1/2 Enfant malade P(AS)=1/2 Porteur de gène P(SS)=1/2 Enfant malade SS (homozygote) P(AS)=1 Porteur de gène P(AS)=1/2 Porteur de gène P(SS)=1/2 Enfant malade P(SS)=1 Tous les enfants seront homozygotes 

 Symptômes 

Les personnes atteintes présentent des poussées de douleurs ponctuelles des extrémités des membres ou abdominales appelées crises vaso-occlusives. La rate étant atteinte, les individus sont également plus sensibles aux infections. Chez les enfants, elle se traduit par une anémie ainsi qu’une fatigabilité et un ictère, c’est-à-dire une couleur jaune au niveau des yeux. Lors des crises vaso-occlusives par l’obstruction des vaisseaux sanguins, le membre devient chaud, enflé et possède une mobilité réduite(18). 

Diagnostic de la drépanocytose

 La maladie est suspectée devant une anémie chronique objectivée sur les prises de sang et confirmée par une électrophorèse de l’hémoglobine. Le diagnostic repose surtout sur le test d’Emmel qui mettra en évidence l’hémoglobine S responsable de la maladie

Test de dépistage

Test d’Emmel ou test de falciformation 

Ce test permet, comme son nom l’indique, de mettre en évidence la présence de l’HbS. Le principe consiste à placer une goutte de sang drépanocytaire frais, prélevé sur un tube EDTA entre la lame et la lamelle, puis on rajoute une goutte de métabisulfite de sodium à 2% et mettre dans les rebords de la lamelle du vernis afin d’empêcher l’entrée d’oxygène. La lecture se fera après 15mn au microscope, grossissement 40. Ce test ne permet pas de faire la différence entre un homozygote et un hétérozygote.  

Test d’Itano ou test de solubilité 

Le test met en évidence in vitro la polymérisation de l’HbS et donne son caractère insoluble: il consiste à désoxygéner une solution diluée d’Hb, dont l’activité est fortement accrue par l’utilisation d’un tampon phosphate de force ionique élevée. En présence d’HbS et de la température ambiante, un trouble apparait: la centrifugation montre qu’il s’agit d’un précipité d’Hb (figure 4).