Le purpura thrombopénique immunologique
Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est une pathologie acquise de l’hémostase primaire, représentant la plus fréquente des cytopénies auto-immunes.
Epidémiologie :Il s’agit d’une affection rare dont l’épidémiologie tend à se préciser grâce à la mise en place de registres régionaux et nationaux .
A l’échelle mondiale, l’incidence du PTI présente de grandes variations selon les populations étudiées et les bases de données utilisées. Dans une analyse des études épidémiologiques disponibles dans la littérature européenne , l’incidence du PTI a été estimée entre 1.9 et 6.4/100 000 enfants/an et entre 1.6 et 3.9/100 000 adultes/an. Une partie de ces variations peut probablement s’expliquer par des différences méthodologiques quant à la définition et à l’identification des patients dans les études concernées. En population française, l’incidence du PTI a récemment été évaluée grâce aux données du Système National d’Information Inter-Régimes de l’Assurance Maladie (SNIIR-AM) .
Sur une période s’étendant de juillet 2009 à juin 2011, 3771 patients ont présenté un PTI nouvellement diagnostiqué et nécessitant une prise en charge, dont 2885 adultes, soit une incidence globale de 2.9/100 000 personnes/an.
L’étude des caractéristiques de cette population mettait en évidence deux pics d’incidence : un premier dans la tranche d’âge 1-5 ans avec une incidence approchant les 7/100 000 enfants/an, et un second chez les adultes de plus de 60 ans, avec une incidence atteignant les 9/100 000 adultes/an chez les hommes de plus de 75 ans. Ces données étaient cohérentes avec celles déjà décrites dans d’autres populations européennes et ont été validées secondairement par le registre régional prospectif CARMEN étudiant l’incidence des PTI adultes en région Midi-Pyrénées .
Si l’incidence globale est légèrement plus importante chez les femmes dans cette population (3.03/100 000 femmes/an versus 2.83/100 000 hommes/an), cette prédominance semble s’inverser de manière significative lors des deux pics d’incidence .
Outre les fluctuations liées à l’âge et au sexe, l’incidence présenterait également des variations géographiques et saisonnières. En France métropolitaine, il semble exister un gradient nord-sud avec une plus faible incidence en Basse-Normandie qu’en Midi-Pyrénées.
De même, l’incidence du PTI est significativement plus forte en France métropolitaine que dans les départements d’outre-mer des Antilles françaises avec respectivement 2.93 cas/100000 habitants/an et 1.14 cas/100 000 habitants/an (4), sans qu’une association ethnique ou environnementale n’ait pu être mise en évidence.
Plusieurs études ont évalué les variations saisonnières de l’incidence du PTI, avec des résultats parfois discordant selon les zones géographiques . En population française, on retrouve un pic d’incidence hivernal, maximal au mois de janvier avec une incidence à 5.16/100 000 habitants/an versus 2.56/100 000 habitants/an au mois d’août . Cette variation saisonnière suggère un éventuel facteur déclenchant infectieux ou vaccinal.
L’association « événement infectieux » et PTI est décrite de longue date, notamment en population pédiatrique , dans laquelle près de 2/3 des enfants ont présenté un événement infectieux dans les 8 semaines ayant précédé le diagnostic de PTI. L’imputabilité vaccinale, quant à elle, a fait l’objet d’études cas-témoins aux résultats contradictoires , et reste toujours débattue.
Histoire naturelle
La conférence de standardisation des terminologies utilisées au cours du PTI établie en 2008 définit trois catégories de patients: les PTI nouvellement diagnostiqués (entre 0 et 3 mois), les PTI persistants (entre 3 et 12 mois) et les PTI chroniques (> 12 mois) .
L’histoire naturelle du PTI de l’adulte diffère des formes pédiatriques. En effet, ces dernières évoluent vers une guérison spontanée dans 70% des cas au strict opposé des formes adultes dont on estime qu’elles persistent ou se chronicisent dans 70% des cas environ.
Dans la plus large étude populationnelle française, l’étude prospective des PTI incidents du registre midi-pyrénéen CARMEN , les proportions de patients évoluant vers un PTI persistant et chronique étaient respectivement de 68.2% et de 58.7%. Des études ont tenté d’identifier certains facteurs pouvant prédire une évolution vers la chronicité. Ainsi, les présences d’anticorps anti-nucléaires (OR : 2.89, IC95 :1.08-7.74, p=0.035) et d’anticorps anti-plaquettaires (aOR : 11.5, IC95 :1.42-92.5, p=0.02) seraient significativement associées à la chronicité, alors qu’un faible taux plaquettaire au diagnostic serait associé à un faible taux de passage à la chronicité .
De par la difficulté d’un suivi de qualité sur le long terme, les études de mortalité au cours du PTI sont rares. Dans une cohorte danoise de patients adultes atteints de PTI , on observait une mortalité 1.5 fois supérieure à celle observée en population générale. Dans cette population, les principales causes de décès étaient les hémorragies (HR=6.2, IC95 : 2.8–13.5) et les hémopathies (HR=5.7, IC95 : 2.1–15.7). Secondairement, il s’agissait d’infections ou de pathologies cardiovasculaires.
Le rituximab au cours du traitement du PTI
Utilisée initialement en onco-hématologie, le purpura thrombopénique immunologique a été l’une des premières maladies auto-immunes à bénéficier de l’arrivée de cette thérapie ciblée. Dès 2001, sur une cohorte de 25 patients atteints de PTI chroniques, l’utilisation du rituximab permettait l’obtention d’une réponse dans 52% des cas, avec des réponses soutenues > 6 mois dans 28% des cas .
Secondairement, des essais cliniques prospectifs et une méta-analyse ont précisé ces données sur des effectifs plus larges. On estime aujourd’hui que les patients traités par rituximab obtiennent une réponse initiale dans près de 60% des cas, dont 40% de réponse complète.
Malgré ces données favorables, il n’a jamais eu d’autorisation de mise sur le marché dans cette indication. Il a cependant fait l’objet d’un Protocole Thérapeutique Temporaire (PTT) en 2008 et a obtenu une Recommandation Temporaire d’Utilisation (RTU) en 2016 dans la prise en charge des PTI sévères, réfractaires.
Les études biologiques ont montré que son impact sur le système immunitaire était bien plus important qu’une seule déplétion lymphocytaire B. En effet, il semble également exister une modification de la balance Th1/Th2 ainsi qu’une augmentation du nombre et de l’activité des lymphocytes T régulateurs . Parmi les potentiels facteurs prédictifs de réponse à ce traitement, certains auteurs ont suggéré qu’une durée d’évolution du PTI < 1 an , le sexe féminin, un âge jeune ou un faible nombre de traitements antérieurs favoriseraient l’obtention d’une réponse.
De par son mécanisme d’action, les craintes se sont initialement portées sur le risque infectieux. Pour autant, la fréquence des complications infectieuses chez les patients atteints de PTI traités par rituximab est mal établie. Dans une large cohorte de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par rituximab, le risque d’infection grave était évalué à 5 pour 100 patients-année, favorisé par un taux d’immunoglobulines < 6g/L (OR : 4.9, IC95 : 1.6– 15.2, p=0.005) . Les données issues d’une étude prospective multicentrique française étudiant 248 patients traités par rituximab retrouvait une incidence de 2.3 infections pour 100 patients-année (IC95 : 1.2–4.1) . Dans cette population, la médiane d’évolution du PTI avant traitement était de 16 mois et les patients avaient reçu en médiane 3 lignes de traitements antérieurs. Ces éléments peuvent expliquer des résultats plus rassurants que ceux obtenus dans des populations plus lourdement traitées par immunosuppresseurs. Une surveillance régulière du taux d’immunoglobulines et une prévention vaccinale sont recommandées.
Définitions du PTI et des réponses
La gravité du saignement était évaluée par l’utilisation d’un score hémorragique utilisé pour les patients atteints de PTI en France et ayant fait l’objet d’une publication . Les stades de la maladie (i.e., PTI nouvellement diagnostiqué, persistant ou chronique) étaient définis selon les recommandations internationales . La qualité de la réponse au RTX était définie par les critères internationaux : une réponse complète (RC) était définie par un taux de plaquettes≥ 100 x 109/L, une réponse partielle (RP) par un taux de plaquettes ≥ 30 x 109/L avec, au moins, un doublement de sa valeur de base. Les patients n’atteignant pas le seuil de 30 x109/L avec doublement du taux de plaquettes pré-RTX, ou ceux ayant besoin d’un traitement de rattrapage (immunoglobulines intraveineuse et/ou corticoïdes) plus de 8 semaines après la première administration du RTX étaient considérés comme non répondeurs (NR). En comparaison à la réponse obtenue à la cure de RTX précédente, la réponse à la cure de RTX actuelle était :
« meilleure » si les patients obtenaient une RC à la cure actuelle alors qu’ils avaient obtenus une RP ou étaient non répondeurs à la cure précédente, ou s’ils obtenaient une RP à la cure actuelle alors qu’ils étaient non répondeurs à la cure précédente,
« similaire » si les patients obtenaient la même réponse qu’à la cure précédente (i.e., RC-RC, RP-RP ou NR-NR),
« moins bonne » si les patients obtenaient une RP ou étaient non répondeurs à la cure actuelle alors qu’ils avaient obtenu une RC à la cure précédente, ou s’ils étaient non répondeurs à la cure actuelle alors qu’ils avaient obtenu une RP à la cure précédente.
Chez les patients répondeurs, la durée de réponse était calculée entre la date de la cure de RTX et la date de la rechute. La rechute était définie par un taux de plaquettes < 30 x109/L, l’existence d’un syndrome hémorragique et/ou la nécessité de recourir à un traitement de rattrapage. En comparaison à la cure de RTX précédente, la durée de réponse à la cure actuelle était :
« plus longue », si la durée de réponse était supérieure à celle obtenue lors de la cure précédente d’au moins 3 mois,
« similaire » si la durée de réponse était égale à celle obtenue lors de la cure précédente à +/- 3 mois,
« plus courte », si la durée de réponse était inférieure à celle obtenue lors de la précédente cure de plus de 3 mois.
« non applicable », si les patients, en rémission aux dernières nouvelles, avaient une durée de réponse inférieure à celle obtenue lors de la cure précédente.
Table des matières
INTRODUCTION
Le purpura thrombopénique immunologique
Epidémiologie
Histoire naturelle
Clinique
Biologie
Physiopathologie
Traitements
Le rituximab au cours du traitement du PTI
ARTICLE
Introduction
Matériels et méthodes
Résultats
Discussion
Conclusion
BIBLIOGRAPHIE
CONCLUSION
