RESISTANCE BACTERIENNE AUX ANTIBIOTIQUES

Classification des antibiotiques

La classification des antibiotiques repose sur leur structure chimique et leur mécanisme d’action, lesquels conditionnent leur spectre d’activité.

Les antibiotiques inhibiteurs de la synthèse du peptidoglycane 

Bêta-lactamines

Les bêta-lactamines constituent la famille d’antibiotiques la plus importante, aussi bien par le nombre et la diversité des molécules utilisables que par leurs indications en thérapeutique et en prophylaxie des infections bactériennes. Cette famille qui regroupe les pénicillines, les céphalosporines, les carbapénèmes et les monobactames, est caractérisée par la présence constante du cycle bêtalactame associé à des cycles et des chaînes latérales variables (Figure 1) qui 7 expliquent les propriétés pharmacocinétiques et le spectre d’activité des différents produits [12]. Figure 1:Noyau bêta-lactame [19]  Les panâmes Leur noyau de base associe un cycle bêta-lactame à un cycle thiazolidine, correspondant aux pénicillines. Ils se distinguent par la nature du radical fixé sur le carbone 6 (Figure 2) et se répartissent en cinq sous-groupes: Figure 2:Noyau des panâmes ou pénicillines [19] Pénicillines Les pénicillines sont classées en fonction des différents substituants fixés à l’acide 6-aminopénicillanique, ce qui détermine des propriétés pharmacologiques et antibactériennes différentes. Le noyau bêta-lactame est associé à un cycle thiazolidine [39]. Elles sont subdivisées en plusieurs groupes suivant leur spectre d’activité :  Pénicillines G et V Antibiotiques bactéricides à spectre étroit, ils ont une excellente activité vis-àvis des streptocoques bêta-hémolytiques des groupes A, B, G, des streptocoques non groupables et des pneumocoques. Ils agissent sur les bactéries à Gram positif et les cocci à Gram négatif non producteurs de pénicillinases (ex : Benzylpénicilline) [31]. 8  Pénicillines M Leur spectre d’activité est identique à celui de la benzylpénicilline mais il est étendu aux staphylocoques producteurs de bêta-lactamases. Elles sont résistantes à la pénicillinase des staphylocoques (ex : Méticilline et Oxacilline) [58]. Aminopénicillines Elles sont bactéricides à large spectre élargi aux bactéries à Gram négatif qui comprennent les entérobactéries ne sécrétant pas de bêta-lactamase, les streptocoques et les gonocoques. Elles sont résistantes aux pénicillinases des bactéries à Gram négatif, mais sont sensibles aux pénicillinases staphylococciques (ex : Amoxicilline et Ampicilline) [19]. Carboxypénicillines Le spectre est élargi aux bacilles à Gram négatif naturellement résistants aux aminopénicillines ainsi qu’aux céphalosporines de première génération (ex : Carbénicilline et Ticarcilline) [31]. Ureidopénicillines Elles agissent sur les bacilles à Gram négatif résistants aux aminopénicillines et aux carboxypénicillines. Leur activité sur Pseudomonas aeruginosa est inconstante (ex : Mezlocilline et Pipéracilline). Amidinopénicillines Leur spectre d’activité est limité aux bacilles à Gram négatif particulièrement les entérobactéries responsables d’infection urinaire (ex : Mécillinam et Pivmécillinam) [8].  Inhibiteurs des β-lactamases : Les inhibiteurs des β-lactamases possèdent une faible activité antibactérienne intrinsèque. En effet, en se liant à la bêta-lactamase, ils favorisent l’activité de la bêta-lactamine à laquelle ils sont associés. Il en résulte ainsi une action synergique et une augmentation de l’activité de la bêta-lactamine. Les principales associations disponibles sont : 9  Amoxicilline+ Acideclavulanique (Augmentin®) [3].  Pipéracilline+ Tazobactam (Tazocillin®)  Sulbactam+ Ampicilline estérifiée : Unacim® [2]. Le Sulbactam est toujours utilisé en association avec les antibiotiques détruits par les bêta-lactamases, bien que possédant en plus de son effet inhibiteur irréversible sur les bêta-lactamases, une activité antibiotique intrinsèque sur quelques germes.  Les Pénèmes Ils se distinguent des pénames par l’existence d’une double liaison (Figure 3). Figure 3: Noyau des carbapénèmes [19]  Carbapénèmes : Les carbapénèmes sont des β-lactamines qui présentent un très large spectre d’activité et une grande stabilité vis-à-vis de la plupart des β-lactamases. L’imipénème et le méropénème ont été les deux premiers représentants disponibles en clinique suivis de l’ertapénème [59]. Parmi les nouvelles carbapénèmes, le doripénème garde une meilleure activité sur les bacilles à Gram négatif et particulièrement sur les bactéries aérobies stricts [57]. 10  Les céphèmes Ils correspondent aux céphalosporines au sens strict et constituent des dérivés semi-synthétiques de la céphalosporine de 3ème génération, elle-même produite par un champignon (Cephalosporium). Figure 4:Noyau Céphème [55]. Céphamycines : Les principales molécules sont la céfoxitine et le céfotétan qui sont rattachées, du fait de leurs propriétés, aux céphalosporines de deuxième génération. Elles sont caractérisées par un radical a-méthoxy en position 7. Ce radical protège le noyau -lactame de l’hydrolyse par les -lactamases, mais est responsable d’un effet inducteur intense sur les céphalosporinases chromosomiques [12]. Les oxacéphems Un seul produit, de synthèse totale, a été développé : le latamoxef [32].  Les céphalosporines [18 ,36 ,44] Céphems, céphamycines et oxacéphems sont globalement désignés sous le terme de céphalosporines et classés, selon leurs propriétés antibactériennes, en quatre « générations ». Ce sont tous des produits à large spectre, mais dont l’intérêt réside surtout dans leur activité sur les bacilles à Gram négatif. De ce point de vue, les trois ou quatre générations se distinguent par leur niveau d’activité intrinsèque et leur résistance à l’inactivation par les bêta-lactamases. Il s’agit du noyau de base des céphalosporines avec ses deux principales possibilités de modifications: R1 et R2 (Figure 5). Figure 5:Acide 7-aminocéphalosporanique [19] Les céphalosporines de première génération (C1G) Elles peuvent être actives sur des souches résistantes aux pénicillines à large spectre. Elles sont par contre détruites par les céphalosporinases secrétées par de nombreux bacilles à Gram négatif et ne sont pas actives sur P. aeruginosa. Les céphalosporines de deuxième génération (C2G) Elles se distinguent des précédents par une relative résistance à certaines céphalosporinases et un léger gain d’activité sur les souches sensibles. Elles restent inactives sur P. aeruginosa. Ce sont les céfuroxime, céfamandole et céfoxitine. Les céphalosporines de troisième génération(C3G) Elles comprennent entre autres le céfotaxime, le latamoxef, la céftriaxone, la ceftazidime, le cefménoxime et le ceftizoxime. Certaines molécules sont proches des céphalosporines de C3G mais moins actives sur les entérobactéries, et présentent des avantages particuliers relatifs à leurs propriétés antibactériennes ou pharmacologiques: cefopérazone, céfatiam, céfotétan, cefsulodine, céfixime. 12 Les céphalosporines de quatrième génération (C4G) Ce sont des 7-méthoxyimino céphalosporines zwittérioniques, caractérisées par la présence d’un ammonium quaternaire en position C3. Elles montrent peu d’affinité pour les bêta-lactamases de classe I et pénètrent très rapidement au travers de la membrane extérieure des bacilles à Gram négatif (cefpirome, céfépime, cefclidine, céfozoprane).  Monobactames A la différence des autres bêta-lactamines, il n’ya pas d’anneau fusionné au noyau bêta-lactame. Le seul produit commercialisé est l’aztreonam avec une activité comparable à celle des céphalosporines de troisième génération en raison de sa bonne stabilité vis-à-vis des bêta-lactamases et son activité s’étend à P. aeruginosa. Son spectre est étroit, limité aux bactéries à Gram négatif aérobies

Fosfomycine

La fosfomycine inhibe la première étape de la synthèse du peptidoglycane. Elle agit comme un analogue du phospho-énol-pyruvate et se lie de façon covalente à la pyruvyl-transférase qui ne peut donc plus assurer la condensation de l’uridinediphosphate-N-acétyl-glucosamine avec le phospho-énol-pyruvate. L’activité bactéricide est lente 

Glycopeptides

La vancomycine et la teicoplanine agissent en inhibant la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane. Le spectre est étroit et limité aux bactéries à Gram positif, en particulier les staphylocoques et les streptocoques dans les infections graves telles que les septicémies et les endocardites.

Cyclosérine

Active sur les bactéries à Gram positif, la cyclosérine en raison de sa toxicité, voit son usage limité au traitement de certains cas de tuberculose multirésistante. 13

Bacitracine

Elle est active uniquement sur les bacilles à Gram positif mais sa toxicité interdit son utilisation par voie générale (utilisation sous forme de pommades, collyres, pastilles) [50]. I.3.2. Les antibiotiques actifs sur les enveloppes membranaires Il s’agit ici de la membrane externe de la paroi des bactéries à Gram négatif et de la membrane cytoplasmique. Quelques antibiotiques, de nature polypeptidique, agissent à ce niveau.

Polymyxines

Ce sont des antibiotiques polypeptidiques dont certains sont utilisés en thérapeutique. Ce sont la polymyxine B ou polymicine et la polymyxine E ou colistine. Elles sont rapidement bactéricides, actives sur les bacilles à Gram négatif y compris Pseudomonas [42]. I.3.2.2. Tyrothricine (Gramicidine et Tyrocidine) : Cet antibiotique agit en altérant la membrane cytoplasmique par une réaction avec les phospholipides qui la constituent. Ce sont les polypeptides cycliques actifs sur les bactéries à Gram positif. Trop toxiques pour être utilisés par voie générale, ils sont utilisés uniquement dans les traitements locaux sous forme de pastilles [50]. 

Antibiotiques inhibiteurs des synthèses protéiques 

Aminosides

Les aminosides ou aminoglycosides ou oligosaccharides ou streptomycinoïdes, plus correctement dénommés aminosides-aminocyclitols (AMAC) sont constitués par un ou plusieurs cycles glycosidiques liés à un aminocyclitol. Les AMAC sont des antibiotiques bactéricides à large spectre qui se divisent en 14 deux grands groupes. Ce sont la streptomycine et ses dérivés dont les sucres sont liés à un cycle streptidine et les autres aminosides qui ont en commun le cycle désoxystreptamine. Selon la position des sucres fixés sur ce cycle, on distingue deux sous-groupes :  Substitution en 4-5 : néomycine, paramomycine, lividomycine, ribostamycine et butyrosine.  Substitution en 4-6 : kanamycine, tobramycine, dibékacine et amikacine d’une part, gentamicine, sisomycine et nétilmicine d’autre part [18].