Rôle de l’haptoglobine dans la modulation du système immunitaire

Les cellules de type Th1 et Th2 sont deux groupes de lymphocytes T qui interviennent dans la régulation des réponses cellulaires. Le déséquilibre de la balance Th1/Th2 a été décrit comme responsable d’une susceptibilité accrue au développement de nombreuses conditions pathologiques comme les infections parasitaires et virales, les allergies et des maladies auto-immunes [5,95]. Des auteurs ont montré une protection vasculaire plus importante contre les dommages oxydants de l’Hb chez des individus du phénotype d’Hp 1-1 comparés à ceux de type Hp 2-2. Un des mécanismes plausible pour expliquer cette différence de protection est attribuée à une rupture de l’équilibre Th1/Th2 par la production de cytokines par les macrophages, le Th1 étant proinflammatoire et le Th2 anti-inflammatoire [95]. En effet, il a montré que le complexe Hb – Hp 1-1 induisait la sécrétion par les macrophages d’une quantité plus importante de cytokines anti-inflammatoires (comme l’IL-10), que les complexes Hb – Hp 2-2. Cette sécrétion fait intervenir des mécanismes dépendant de la fixation des complexes aux récepteurs CD163. Par ailleurs, la fixation des complexes sur le récepteur CDl63 induit une sécrétion plus faible de TNFα chez les individus de type 1-1 comparés à ceux des autres phénotypes. Aussi, après hémorragie, les phénotypes apparaissent jouer des rôles opposés dans la modulation de la fonction des macrophages. En effet, les complexes Hb – Hp 1-1 générés possèdent un potentiel redox inactif et se fixent au récepteur CD163 pour induire la sécrétion de cytokines anti-inflammatoires. A l’opposé, chez les individus de phénotypes 2-2, les complexes Hb – Hp 2-2 générés possèdent un potentiel redox actif et vont entraîner la production de radicaux libres (5) qui peuvent causer une inflammation et des dommages vasculaires (Figure3). Figure 3 : Rôle du génotype de l’haptoglobine dans la modulation de la réponse des macrophages dans un contexte d’hémorragie [43]. Au niveau de la peau, les cellules de Langerhans font partie du groupe des cellules dendritiques. Elles dérivent des cellules souches hématopoïétiques situées dans la moelle osseuse et sont présentes dans tous les épithéliums pavimenteux stratifiés des mammifères. Elles sont en particulier dispersées entre les kératinocytes de la couche à épines de l’épiderme, l’E-cadhérine jouant un rôle probablement important dans leur adhérence aux kératinocytes. Les cellules de Langerhans initient et propagent les réponses immunes dirigées contre les antigènes appliqués sur la peau. Elles sont capables d’ingérer des particules étrangères, y compris des micro-organismes. Après avoir capté l’antigène, les cellules de Langerhans activées quittent l’épiderme et gagnent les ganglions lymphatiques satellites où elles présentent les déterminants antigéniques aux lymphocytes T. L’Hp a été décrite comme inhibiteur de l’activité des cellules de Langerhans au niveau de la peau et peut ainsi avoir un rôle dans la prévention des maladies de la peau dépendant des lymphocytes T [95]. De plus, l’Hp inhibe les cathepsines B et L et diminue l’activité des 37 polynucléaires neutrophiles ainsi que la production d’anticorps en réponse à une réaction inflammatoire [56,85]. L’Hp se lie à différentes cellules du système immunitaire par le biais de récepteurs spécifiques exprimés à leur surface. C’est ainsi qu’elle se lie aux granulocytes, aux monocytes, aux cellules « naturel killer » et aux lymphocytes T CD8+ par l’intermédiaire du récepteur CD11/CD18 (MAC 1). Elle peut ainsi moduler les réponses dépendantes de ces cellules 30. L’Hp se fixe également sur les lymphocytes B par l’intermédiaire des récepteurs de surface CD22 et peut donc être impliquée dans les réponses immunitaires et inflammatoires de ces cellules [43]. Des auteurs ont rapporté la présence d’une population de lymphocytes B et de lymphocytes T CD4+ au niveau du sang périphérique beaucoup plus importante chez les individus de phénotype Hp 2-2 par rapport à ceux de type Hp 1-1. De même les individus de phénotype Hp 2-2 ont plus de cellules CD4+ au niveau de la moelle osseuse que ceux de type Hp 1-1[63].

Haptoglobine et angiogenèse

L’angiogenèse correspond à la formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux préexistants. Elle survient dans diverses conditions physiologiques ou pathologiques comme la croissance tumorale, les maladies inflammatoires chroniques et les néoplasmes [59,95]. De nombreuses substances sont capables de favoriser la néo-vascularisation, parmi lesquelles deux facteurs sont particulièrement bien connus : le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) et le facteur de croissance basique des fibroblastes (BFGF) [64,68]. Par ailleurs, le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire, encore appelé VPF (pour facteur de perméabilité vasculaire) possède une activité mitogène spécifique pour les cellules endothéliales in vitro et un fort pouvoir angiogénique in vivo [5,99]. 38 L’Hp a été décrite comme un facteur angiogénique du sérum nécessaire à la prolifération et à la différenciation des cellules endothéliales pour la formation de nouveaux vaisseaux [5,17]. L’augmentation des concentrations sériques d’Hp lors de maladies inflammatoires chroniques ou ischémiques joue un rôle important dans la réparation des tissus et la formation de vaisseaux collatéraux [17]. L’Hp a été décrite comme un facteur de migration cellulaire impliqué dans les processus de remodelage tissulaire [21] et son expression est suffisamment augmenté durant les phénomènes de croissance vasculaire collatérale pour exercer des effets biologiques sur la migration cellulaire, ce qui suggère que l’Hp joue un rôle important dans ces processus. Toutefois l’action de l’Hp sur la migration cellulaire reste secondaire à celle d’autres facteurs comme le VEGF ou l’angiopoïétine-1 [68,72, 116]. Ainsi, la stimulation de la prolifération des cellules endothéliales par l’haptoglobine semble devenir prédominante dans les circonstances où les taux de VEGF sont faibles [68]. Des études ont montré que tous les phénotypes majeurs de l’Hp possèdent des effets angiogéniques in vivo, le phénotype Hp 2-2 ayant été trouvé plus angiogénique que les deux autres phénotypes [17,78].Enfin, des études cliniques ont montré l’impact du phénotype d’Hp sur la croissance vasculaire dans la maladie diabétique. La rétinopathie diabétique qui s’accompagne d’une stimulation de l’angiogenèse au niveau de la rétine, a été trouvée plus fréquente chez les patients de phénotype Hp 2-2. Par ailleurs, il a été montré que le phénotype Hp 2-2 est celui qui stimule le plus la migration cellulaire au cours de l’angiogenèse oculaire.