Télécharger le fichier original (Mémoire de fin d’études)
GENERALITES
DEFINITION
L’hypercholestérolémie familiale type IIa est une maladie génétique à transmission autosomique dominante, due à des mutations portant sur des gènes codant pour les récepteurs LDL (LDL-R), les Apolipoprotéines B ou plus rarement sur la Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9 (PCSK9) (1). Elle se traduit biologiquement par une augmentation du LDL-C, et cliniquement par des complications d’athérosclérose sévères précoces, et parfois par des xanthomes. Ces derniers se manifestent par des plaques ou des nodules jaunâtres (2) se localisant généralement au niveau des zones de pression (xanthomes tubéreux), des tendons (xanthomes tendineux) et des paupières (xanthélasmas). Cette hypercholestérolémie familiale est constituée d’une forme hétérozygote et d’une forme homogygote plus rare (3). Dans la forme hétérozygote les taux de LDL-C varient entre 1,55 et 5g/l, et sont supérieurs à 5g/l dans la forme homozygote (4). Ces deux formes se différencient par l’âge d’apparition, la présence ou non de xanthomes et la gravité des atteintes cardiovasculaires.
HISTORIQUE
A la fin du XIXe siècle, des auteurs rapportent des parents qui consultaient pour des nodules bénins sur les tendons ou le visage de leurs enfants, qu’ils jugeaient esthétiquement insupportables. Par ailleurs ces enfants présentaient souvent des troubles cardio-vasculaires à très jeune âge. Il s’agissait en fait de xanthomes, témoins d’une hypercholestérolémie (8). C’est en 1889, que deux Allemands, G. Lehzen et K. Knauss (9), décrivirent le cas d’un enfant de 3 ans, porteur d’une xanthomatose diffuse et décédé subitement à l’âge de 11 ans. C’est par la suite qu’il a été découvert qu’il s’agissait de d’hypercholestérolémie familiale homozygote (8). En 1908, d’autres Allemands, F. Pinckus et L. Pick, furent les premiers à faire le lien entre l’hypercholestérolémie à la présence de cristaux de cholestérol dans les lésions artérielles (8). Dans les années 1930, les Norvégiens Thannhauser et Muller reconnaissent le caractère héréditaire de l’hypercholestérolémie associée à des xanthomes et à des accidents cardiovasculaires prématurés (10). Dans les années 1940 et 1950, l’origine génétique de l’hypercholestérolémie familiale est confirmée par Wilkinson et al (10). Mais ce n’est qu’au début des années 1960, par l’étude de grandes familles libanaises que Khachadurian (11) montra de façon définitive la transmission autosomique dominante et différencia, sur le plan clinique, les formes hétérozygotes et homozygotes (10). En 1973, Brown et Goldstein (12) montrèrent, sur des cultures de fibroblastes de patients homozygotes, que la protéine déficiente est un récepteur cellulaire qui fixait les LDL plasmatiques et réglait la dégradation et la synthèse du cholestérol (10).
A la même période, Fredrickson et al (13) montrèrent que l’hypercholestérolémie familiale de type IIa était un désordre impliquant le métabolisme des apolipoprotéines et du cholestérol contenus dans les lipoparticules LDL (10). Environ dix ans plus tard, la deuxième cause d’hypercholestérolémie familiale autosomique dominante est identifiée. Il s’agit de la mutation portant sur un des ligands du récepteur des LDL qui est l’ApoB100 (14). En 2003, l’équipe de Boileau (15) identifia le PCSK9 comme étant le 3e gène impliqué dans l’hypercholestérolémie familiale autosomique dominante.
EPIDEMIOLOGIE
D’après l’OMS (16), la prévalence du déficit génotypique portant sur l’apolipoprotéine B-100 est de 1cas/210 dans la population générale, et celle sur les récepteurs LDL est de 1/60 en Afrique du Sud et 1/500 ailleurs (17, 18). En 2004, d’Austin et al (19) ont montré que ces prévalences étaient considérablement plus élevées du fait d’un effet fondateur. En France, la prévalence est de 1 personne sur 1 000 000 pour l’hypercholestérolémie familiale homozygote et 1/300 pour la forme hétérozygote (20). Cette dernière a une prévalence de 1cas/200 en Europe du Nord (21). Des études plus récentes estiment que l’HF est sous-diagnostiquée et les chiffres donnés sont loin de la réalité. En effet, la prévalence serait entre 1/200 et 1 / 300 sujets pour la forme hétérozygote (22, 23). En revanche, la prévalence mondiale des individus homozygote est beaucoup plus faible, survenant chez 1 personne sur 160.000 à 1/300.000 (24, 25). Aux Pays-Bas, cette prévalence est d’environ 1personne/300.000 (22, 26). La prévalence de l’HF varie aussi selon les ethnies. Elle est de 1/270 chez les Canadiens-français du Québec, 1/85 chez les Libanais, 1/72 chez les Afrikaners et 1/67 les Juifs ashkénazes (5). En Afrique, peu d’études ont été mené. En Tunisie, la prévalence de la forme hétérozygote serait de 1cas /165 (27). Dans le nord du Maroc, la fréquence de l’HF hétérozygote serait de 11% (28). Au Sénégal, le premier cas d’hypercholestérolémie familiale qui serait homozygote a été rapporté en 2011 par Ndour Mbaye et al (29).
RAPPELS BIOCHIMIQUES
Les lipides plasmatiques
LE CHOLESTEROL
Structure et biosynthèse (30, 31)
Le cholestérol est une molécule composée de 27 carbones comprenant un noyau cyclopentano-perhydrophenantrène avec une chaine latérale, une fonction alcool en position 3 ainsi qu’une double liaison en positions 5 et 6 lorsqu’il est sous sa forme libre. Quand il est estérifié, un acide gras remplace la fonction alcool. La plus grande partie du cholestérol sanguin circule sous forme estérifiée. Le cholestérol est indispensable au métabolisme humain, il contribue à la constitution des membranes cellulaires et à la synthèse d’hormones. Le foie est le principal lieu de synthèse du cholestérol endogène. La biosynthèse du cholestérol s’effectue en plusieurs étapes. L‘étape clé de cette synthèse est la transformation de l’ HMG CoA en mévalonate par la HMG CoA réductase. L’activité de cette enzyme est augmentée lorsque l’apport alimentaire en cholestérol est faible ou diminué. L’application pharmacologique de ce mécanisme d’action est l’inhibition de la HMG CoA réductase par les statines. La figure 1 montre les étapes de la biosynthèse du cholestérol.
Les apolipoprotéines
Ce sont des protéines spécifiques de poids moléculaire variable situées à la surface des lipoprotéines. Elles assurent la cohésion structurale de la lipoprotéine et servent de ligands aux récepteurs spécifiques au niveau hépatique. Elles interviennent aussi dans les réactions enzymatiques du métabolisme des lipides comme cofacteur et/ou activateur. Les apolipoprotéines majeures sont les ApoA1 à A5, B48, B100, C1 à C4 et l’Apo E et ses différentes isoformes (35). L’ApoB100 représente la principale apolipoprotéine des VLDL et des LDL, raison pour laquelle sa mutation génétique entraine une élévation du LDL cholestérol responsable de l’HF IIa (36).
Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS
I. GENERALITES
1. DEFINITION
2. HISTORIQUE
3. EPIDEMIOLOGIE
II. RAPPELS BIOCHIMIQUES
1. Les lipides plasmatiques
1.1. LE CHOLESTEROL
1.1.1. Structure et biosynthèse (30, 31)
1.2. LES TRIGLYCERIDES
1.2.1 Structure et biosynthèse (31, 33)
1.3. LES PHOSPHOLIPIDES
1.3.1. Structure et biosynthèse (31, 34)
2. Les lipoprotéines
2.1. Structure générale (30)
2.2. Les apolipoprotéines
2.3. Les différentes classes de lipoprotéines (30, 37)
2.4. Les enzymes lipolytiques (37)
2.5. Les protéines de transfert (37)
2.6. Les récepteurs cellulaires (37)
3. Métabolisme des lipoprotéines (30, 31, 38)
3.1. La voie exogène
3.2. La voie endogène
3.3. Transport inverse du cholestérol (30, 31)
III. PHYSIOPATHOLOGIE (40, 41)
1. Hypercholestérolémie familiale
2. Athérosclérose
2.1. Initiation de la lésion d’athérosclérose
2.2. Rôle des LDL oxydés
2.3. Formation de la plaque d’athérome
2.4. Rupture de la plaque
IV. CLASSIFICATION DES DYSLIPIDEMIES PRIMITIVES
V. SIGNES DE L’HYPERCHOLESTEROLEMIE FAMILIALE
1. Circonstances de découverte
2. Examen clinique
2.1. Interrogatoire
2.2. Examen physique
2.2.1. Les manifestations dermatologiques
2.2.2. Les manifestations ophtalmologiques
2.2.3. Manifestations cardiovasculaires
2.3. Evolution
3. Examens complémentaires
3.1. Le bilan lipidique (20)µ
3.2. Le dosage des Apolipoprotéines
3.3. L’ECG
3.4. Autres examens
4. HISTOPATHOLOGIE DES XANTHOMES
VI.DIAGNOSTIC
1. DIAGNOSTIC POSITIF
1.1.Les signes cliniques
1-2. Les signes biologiques
1-3. Les antécédents familiaux
1-4. Les tests génétiques
1.5. Le dépistage
VII. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
1. Les hypertriglycéridémies pures (I, IV, V) (20, 60, 61)
2. Les hyperlipidémies mixtes ou combinées (IIb, III)
3. Xanthomatose cérébro-tendineuse
4. Sitostérolémie (64)
5. Les hypercholestérolémies secondaires (65)
6. Xanthomes normolipidiques (7)
VIII. DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE
1. GENETIQUE
2. TRANSMISSION (1, 40)
IX. PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
1. Evaluation globale des autres facteurs de risques
2. Les objectifs thérapeutiques
3. Traitements symptomatiques
3.1. LES MESURES HYGIENO- DIETETIQUES
3.2. TRAITEMENT MEDICAMENTEUX
3.2.1. Les statines
3.2.2. Les résines chélatrices (Cholestyramine) (30, 59, 74, 75)
3.2.3. L’Ezétimibe (1, 3, 76)
3.2.4. L’acide nicotinique (Niaspan®) (59, 77)
3.2.5. Les inhibiteurs de PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9) (3, 43, 78)
3.2.6. Le Mipomersen (Kynamro®) (3, 43, 79)
3.2.7. Le Lomitapide (Lojuxta®) (3, 43)
3.2.8. Nouvelles thérapies
3.2.8.1. Les inhibiteurs d’ANGPTL3 (angiopoietin like 3) (3, 43)
3.2.8.2. L’Acide bempédoïque (3)
3.2.8.3. L’Inclisiran (3)
3.3. LDL aphérèse (80)
3.4. La transplantation hépatique
3.5. Traitement local des xanthomes (7, 52)
3.5.1. Le curetage
3.5.2. L’exérèse-suture
3.5.3. L’électrocoagulation
3.5.4. Cryochirurgie
3.5.5. Acide trichloroacétique à 33 %
3.5.6 Le laser
4. PREVENTION
4.1. Prévention primaire
4.2. Prévention secondaire
4.3. LE CONSEIL GÉNÉTIQUE
DEUXIEME PARTIE
X. PROTOCOLE
1. OBJECTIFS
1.1. OBJECTIF GENERAL
1.2. OBJECTIFS SPECIFIQUES
2. METHODOLOGIE
2.1. CADRE D’ETUDE
2.2. TYPE D’ETUDE
2.3. POPULATION D’ETUDE
2.4. CRITERES D’INCLUSION
2.5. CRITERES DE NON INCLUSION
2.6. DEROULEMENT DE L’ETUDE
2.7. PARAMETRES ETUDIES
3. ETHIQUE
4. ASPECTS FINANCIERS
XI. OBSERVATIONS CLINIQUES
XII. ICONOGRAPHIES
XIII. DISCUSSIONS
XIV. CONCLUSION-RECOMMANDATIONS
XV. REFERENCES
XVI. ANNEXE
