Anatomie du côlon
Morphologie externe : Le côlon forme un cadre qui entoure le jéjunum et l’iléon. Commençant dans la fosse iliaque droite par le cæcum et l’appendice, il se poursuit par le côlon ascendant, qui va du flanc droit à l’hypochondre droit. Juste sous le foie, il tourne vers la gauche, formant l’angle colique droit (angle hépatique), puis traverse l’abdomen jusqu’à l’hypochondre gauche, devenant le côlon transverse. À ce niveau, juste sous la rate, le côlon tourne vers le bas, formant l’angle colique gauche (angle splénique, plus haut que l’angle droit) et se poursuit par le côlon descendant à travers le flanc gauche jusqu’à la fosse iliaque gauche. Il devient le côlon sigmoïde et pénètre dans la partie supérieure de la cavité pelvienne, puis se prolonge le long de la paroi postérieure du pelvis par le rectum .
Morphologie interne : Contrairement à ce qui est observé dans l’intestin grêle, il n’y a pas de dispositifs d’amplification de surface dans le côlon. La couche longitudinale externe de la musculeuse a la particularité d’être discontinue et d’être composée de trois bandes épaisses, les Tænia coli, alors qu’entre ces bandes, la musculeuse longitudinale est quasi inexistante, seulement réduite à quelques fibres. Ces trois bandes, équidistantes, existent du cæcum jusqu’à la charnière rectosigmoïdienne. Elles fusionnent au niveau de cette charnière. La musculeuse circulaire, interne, comporte des épaississements réguliers (les haustra) qui délimitent ainsi, entre les bandelettes longitudinales, une succession de petites chambres séparées par les haustrations.
Anatomie du rectum
Morphologie externe : Le rectum fait suite au côlon sigmoïde. Il est moulé sur la concavité sacrée, médian et globalement vertical dans un plan frontal d’où son nom (rectum en latin veut dire droit). Il commence en regard de S3, et est dépourvu de bandelette, d’haustration et d’appendice omental, ce qui le différencie du côlon. Long de 15 cm, le rectum a une partie supérieure recouverte de péritoine viscéral (partie péritonisée) et une partie non péritonisée (partie sous-péritonéale). Le rectum peut être divisé en trois parties en fonction de la distance par rapport à la ligne pectinée (ou bord supérieur du sphincter) :
le bas rectum, à moins de 2 cm du bord supérieur du sphincter, soit moins de 5 cm de la marge anale, le moyen rectum, étendu de 2 à 7 cm du bord supérieur du sphincter, soit de 5 à 10 cm de la marge anale, le haut rectum, étendu de 7 à 15 cm du bord supérieur du sphincter, soit de 10 à 18 cm de la marge anale. Dans le plan sagittal, le rectum et le canal anal forment deux courbures : une courbure sacrale (le rectum est plaqué contre le sacrum), et une courbure périnéale (ou cap anal), au niveau de laquelle le rectum se poursuit par le canal anal. La courbure périnéale fait un angle de 90° vers le bas et l’arrière et correspond au passage du rectum à travers le diaphragme pelvien. Le canal anal se dirige vers l’arrière lorsqu’il passe au-dessous du plancher pelvien .
Morphologie interne : La paroi rectale est constituée de fibres lisses organisées en deux couches principales, circulaire interne et longitudinale externe. La couche circulaire interne s’épaissit dans sa partie basse pour former de façon indissociable le sphincter anal interne. Le sphincter anal interne est une structure circulaire continue de 3 à 4 mm d’épaisseur entourant la partie haute et moyenne du canal anal. Il assure une activité tonique permanente qui participe majoritairement aux pressions de repos du canal anal. La couche longitudinale externe est renforcée dans sa partie basse par des fibres striées du muscle puborectal et des fibres conjonctives des fascias pelviens. La plupart des caractéristiques histologiques du rectum sont les mêmes que celles du côlon. Il existe de minimes variations de l’histologie par rapport à la muqueuse colique : dans le rectum, les colonocytes (cellules mucosécrétantes) sont plus nombreux, le chorion est moins cellulaire, et les cryptes un peu irrégulières.
Epidémiologie du cancer colorectal
Le CCR est une pathologie hétérogène causée à la fois par des facteurs génétiques et environnementaux. La majorité des CCR sont sporadiques (70% à 80%), l’âge étant le facteur de risque le plus important. Seule une faible proportion de cas est due à des formes héréditaires, que ce soit une polypose adénomateuse familiale (moins de 1%), une CCR héréditaire non polyposique ou un syndrome de Lynch (2% -5%) ou une polypose associée au gène MYH (<1%). On estime que 20% à 25% des cas sont associés à une composantehéréditaire, qui n’a pas encore été bien établie. On les regroupe sous l’appellation : «CCR familial».
Le CCR est le 3ème cancer le plus commun et constitue la 2ème cause de décès par cancer dans le monde. Il représente environ 1.8 millions de diagnostics par an ainsi que 881 000 décès dans le monde (pour environ 40 000 diagnostics et 17 000 décès en France) .
L’incidence est très faible chez les sujets jeunes et dans plus de 9 cas sur 10, le diagnostic se fait à plus de 50 ans, avec la majorité des diagnostics établis entre 50 et 74 ans, 70 ans constituant l’âge médian dans les pays développés. Bien que l’incidence varie grandement dans le monde, le rapport hommes/femmes reste similaire avec un taux d’incidence et une mortalité en défaveur des hommes .
Cancer Colorectal
D’une façon générale, un cancer se développe à partir d’une cellule initialement normale qui se transforme et se met à se multiplier de façon anarchique. L’ensemble des différents types cellulaires présents dans le colon et le rectum peut être à l’origine d’une forme de cancer spécifique. Dans la plupart des cas, les cancers colorectaux se développent à partir des glandes de Lieberkühn qui tapissent l’intérieur de la paroi du côlon et du rectum. Cette forme de cancer est appelée adénocarcinome et représente plus de 90% des CCR.
Dans environ 80 % des cas, l’adénocarcinome se développe à partir d’un adénome. Des cellules cancéreuses apparaissent, d’abord peu nombreuses et bien localisées. On parle de cancer «in situ» : seule la première couche de la paroi du côlon ou du rectum (la muqueuse) est atteinte. Avec le temps et si aucun traitement n’est effectué, la tumeur grossit et s’étend plus profondément à l’intérieur de la paroi du côlon ou du rectum.
Des cellules cancéreuses peuvent ensuite se détacher de la tumeur pour aller envahir d’autres parties du corps : les ganglions lymphatiques proches de la tumeur, le foie ou les poumons notamment. De nouvelles tumeurs apparaissent alors : ce sont les métastases. Dans moins de 5 % des cas, d’autres tumeurs malignes se développent au niveau du côlon ou du rectum. Il s’agit notamment :
Des tumeurs carcinoïdes : les tumeurs carcinoïdes représentent 1,5 % des cancers colorectaux. Elles se développent à partir de cellules nerveuses digestives, qui sécrètent des hormones ou des neurotransmetteurs.
De lymphomes : les lymphomes sont des tumeurs qui se développent dans les organes lymphoïdes et notamment dans les ganglions lymphatiques.
De sarcomes : les sarcomes regroupent différents types de tumeurs qui se développent à partir des os ou des tissus mous qui relient, soutiennent et entourent tous les organes du corps (muscles, tendons, graisse, etc.).
De mélanomes : un mélanome est une tumeur qui se développe à partir de cellules appelées mélanocytes. Les mélanocytes sont présents essentiellement dans la peau, mais également dans les muqueuses de la bouche, du rectum (canal anal) ou des organes génitaux.
Cancer colorectal et métabolisme
La mutation KRAS dans le CCR : L’apparition de nouvelles thérapies ciblées comme le bevacizumab un anticorps monoclonal inhibiteur de l’angiogenèse, ou le cetuximab, un anticorps inhibiteur de l’Epithelial Growth Factor Receptor (EGFR), a contribué à l’amélioration de la prise en charge des formes avancées de CCR. Néanmoins, ces médicaments ne sont pas administrables chez tous les patients. Le cetuximab n’est par exemple pas indiqué dans les formes de CCR présentant une mutation de l’oncogène KRAS : l’activation de la protéine codée par ce gène intervient en aval de celle de l’EGFR, et rend inefficace l’inhibition du récepteur. De plus, les patients traités par ces molécules sont très souvent sujets à l’apparition de résistances qui conduisent à la recrudescence de la tumeur . Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant de prendre en charge les formes les plus avancées de CCR constitue donc un enjeu de santé publique majeur.
Le gène ras est l’un des oncogènes les mieux caractérisés et les plus étudiés à ce jour. Parmi les trois isoformes humains, KRAS est le plus fréquemment altéré. Les mutations du gène KRAS sont particulièrement fréquentes dans les cancers du pancréas et du côlon dans lesquels elles représentent environ 90% et 40% des cas respectivement. Entre 30 et 50% des patients atteints d’un CCR métastatique présentent une mutation KRAS. Les mutations les plus fréquentes sont sur le codon 12 (G12D, 13% et G12V, 9%) ou 13 (G13D, 8%) . Les gènes de la famille ras codent pour des protéines de 21 kDa (118 acides aminés), associées à la face interne la membrane plasmique. Sous leur forme inactive, les protéines ras sont exprimées de façon ubiquitaire. Elles s’activent dès lors qu’un récepteur tyrosine kinase proche (notamment les récepteurs aux facteurs de croissance comme l’EGFR) se lie à son ligand. Elles changent alors d’état, passent d’une conformation GDP-liée (Guanosine Diphosphate liée) inactive à une conformation GTP-liée (Guanosine Triphosphate liée) active. Une fois activées, les protéines Ras vont entraîner une activation de voies de signalisation en aval, comme les voies PI3K (phosphoinositide 3-kinase) et MAPK (Mitogen-activated protein kinases), impliquées dans la survie et la prolifération cellulaire. Lorsque Kras est muté, la protéine se trouve perpétuellement dans un état GTP-lié, conduisant à une activation constitutive des voies de survie, indépendamment des signaux transmis par les récepteurs aux facteurs de croissance. La transduction de ces signaux mène in fine à une prolifération anarchique et à la prédominance des signaux de survie, deux caractéristiques majeures des cellules cancéreuses.
Table des matières
PARTIE I
I. Introduction
1. Contexte et structure d’accueil
2. Introduction thématique
II. Rappels anatomiques
3. Anatomie du côlon
a. Morphologie externe
b. Morphologie interne
4. Anatomie du rectum
a. Morphologie externe
b. Morphologie interne
III. Epidémiologie du cancer colorectal
IV. Cancer Colorectal
V. Prévention et dépistage
1. Prévention primaire
2. Prévention secondaire
a. Les tests biologiques
b. Les explorations d’imagerie
VI. L’arsenal thérapeutique des CCR
1. La chirurgie
a. La chirurgie des CCR Loco-régionaux
a. La chirurgie des CCR métastatiques
2. La radiothérapie
a. La radiothérapie dans le CCR
b. La radiothérapie des CCR métastatiques
3. La chimiothérapie
a. Liste des médicaments et classes thérapeutiques
b. Implication de la chimiothérapie dans les protocoles de soin du CCR
a. La chimiothérapie des CCR métastatiques
4. Les thérapies ciblées
a. Les molécules
b. Implication dans la thérapeutique
PARTIE II
I. Cancer colorectal et métabolisme
1. La mutation KRAS dans le CCR
2. Métabolisme du cancer
a) Métabolisme énergétique
b) L’effet Warburg
c) Régulation de la reprogrammation métabolique par les oncogènes
3. Le méthylglyoxal
a) Origine et caractéristiques chimiques.
b) Le stress dicarbonyle
c) Détoxification du MG
d) « MG scavenger »
4. Stress dicarbonyle et cancer
a) Le MG comme facteur anti-tumoral
b) Le MG comme facteur pro-tumoral
c) Le MG : un facteur hormétique
5. Objectifs du stage de Master 2
II. Matériel et Méthode
1. Culture cellulaire et traitement
2. Détermination de l’IC50 au MG
3. Extraction d’ARN et qRT-PCR
4. Western Blot
5. Mesure de l’activité de Glo1
6. Dosage du L-Lactate
III. Résultats
1. Étude du profil glycolytique
2. Étude de la tolérance au MG des différentes lignées du cancer du côlon
3. Étude des effets du MG sur la formation d’adduits protéiques
4. Étude de l’expression de Glo1 en réponse à un traitement au MG
a) Analyse de l’expression du transcrit de Glo1
b) Analyse de l’expression protéique de Glo1
5. Étude de l’activité enzymatique de Glo1 en réponse à un traitement au MG
IV. Discussion et perspectives
V. Références
