Synthèse de composés phénoliques de type
diarylheptanoïde

Initiation de l’athérogénèse

 L’apparition des lésions athéromatheuses est liée principalement à deux évènements majeurs : d’une part le dysfonctionnement des cellules endothéliales entraînant l’activation de l’endothélium, et d’autre part la présence de LDL oxydées dans l’espace sous-intimal.

 Endothélium et stress oxydant 

L’endothélium vasculaire, constitué d’une monocouche de cellules endothéliales recouvrant la surface interne des vaisseaux sanguins, a longtemps été considéré comme une simple barrière physique séparant le flux sanguin des tissus sous-jacents. En réalité, il est responsable de la sécrétion de molécules impliquées dans la régulation du tonus vasculaire, dans la réponse inflammatoire et dans la coagulation sanguine.7 L’endothélium participe au maintien de l’homéostasie vasculaire et à la synthèse de médiateurs endocrines. Il sécrète également de nombreuses substances vasoactives comme l’oxyde nitrique (NO) synthétisé de façon constitutive par la NO syntase endothéliale (eNOS) dont l’activité est stimulée par les forces de cisaillement. Le NO participe à la relaxation et au maintien de la tonicité des vaisseaux (effet vasodilatateur, anti-thrombotique, inhibiteur de molécules d’adhésion ou de chémokines, mitogène et anti-oxydant). Ainsi, dans une artère saine, l’endothélium sert de barrière entre les constituants de la paroi artérielle et ceux du sang circulant. Il produit également des molécules vasoactives et anti-thrombotiques, régule le tonus vasculaire et limite la réponse inflammatoire. A l’état basal, les espèces réactives de l’oxygène (ERO) et les espèces réactives de l’azote (ERN) sont également présentes en faible quantité dans l’endothélium. Elles sont, entre autres, des régulateurs des voies de signalisation et de l’expression des gènes au niveau des cellules vasculaires.

 Dysfonction endothéliale 

Il existe un fragile équilibre d’oxydo-réduction entre la production et l’élimination des ERO et des ERN. Cet équilibre peut être rompu en présence de différents facteurs tels que des facteurs environnementaux (pollution, tabagisme, alcoolisme, sédentarité) ainsi que des facteurs pathologiques (hyper-cholestérolémie, diabète, hypertension, …) et physiologiques (perturbations hémodynamiques). Ceci va générer un stress oxydant avec une production très élevée de ERO/ERN.5,9-17 Ce stress oxydant-nitrosant peut être de courte durée. L’équilibre d’oxydo-réduction physiologique peut être restauré grâce aux antioxydants endogènes et/ou exogènes. Lorsque cet équilibre est perturbé de façon prolongée en faveur de l’oxydation, le stress oxydant devient permanent et chronique. Le dysfonctionnement est également lié à une diminution de la biodisponibilité du NO. Il entraîne une vasoconstriction, une augmentation de la perméabilité endothéliale et facilite la pénétration des lipoprotéines présentes dans la circulation. De plus, une inflammation de l’endothélium se manifeste par l’augmentation de l’expression d’intégrines et de molécules d’adhésion telles que les VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule) ou les ICAM-1 (Inter Cellular Adhesion Molecule) à la surface de l’endothélium. Ceci induit l’adhésion puis la pénétration des monocytes dans l’espace sous-intimal.6,18-21 Enfin, les lésions athérosclérotiques ont davantage tendance à se former au niveau des bifurcations ou des courbures des artères. En effet, dans ces zones, le flux sanguin est perturbé. Des zones de turbulences, de stagnation et des forces de cisaillement apparaissent, diminuant alors la résistance des cellules endothéliales et augmentant leur perméabilité. I.3.c. Oxydation des LDL La première étape de l’athérogénèse est l’oxydation des LDL dans l’intima de l’artère. Les LDL sont des macromolécules complexes composées de lipides et de protéines. Elles permettent le transport, vers les tissus périphériques, de différentes molécules dont le cholestérol. Les HDL (lipoprotéines de haute densité), quant à elles, réalisent l’action inverse : elles récupèrent le cholestérol dans les tissus et organes périphériques pour le transporter vers le foie où il sera excrété. Pour qu’un organisme soit considéré comme sain, le taux de cholestérol LDL dans le sang doit se trouver en-dessous de 5 mM. Une hausse de 2 mM augmente de 50% la probabilité de maladies cardiovasculaires. En temps normal, les LDL interagissent avec les cellules endothéliales afin de faciliter les échanges et le transport du cholestérol. Il existe un équilibre dynamique entre les flux d’entrée et de sortie des LDL qui évite l’accumulation massive de LDL dans l’intima. Cependant, une cholestérolémie élevée et l’activation de l’endothélium favorisent l’accumulation des LDL au niveau des zones lésées de celui-ci. En effet, les cellules endothéliales activées produisent des protéoglycanes qui interagissent avec les LDL et ainsi les retiennent dans l’intima. Le flux d’entrée des LDL va alors être supérieur au flux de sortie et provoquer leur accumulation dans l’intima. Suite à la présence de ERO et de la dysfonction endothéliale, ces LDL subissent une oxydation de la partie lipidique qui les constituent. Cette oxydation est une réaction radicalaire qui se déroule en trois étapes : l’initiation, la propagation et la terminaison.23-25 A l’origine de ce processus se trouve la transformation de l’anion superoxyde (O2 .-) en radical hydroxyle OH. . 6 Elle peut être réalisée par tous les types cellulaires. La première étape, l’initiation (Schéma 1), débute par l’action des ERO sur les acides gras polyinsaturés des LDL. Les principaux radicaux libres mis en jeu dans cette étape sont les radicaux hydroxyles (OH. ) et hydroperoxyles (HOO. ). L’autoxydation des acides gras polyinsaturés par l’oxygène conduit à la formation de LOOH (lipides hydroperoxylés) et de LOH (lipides hydroxylés), l’oxygène se fixant directement sur les doubles liaisons. 

Recrutement et internalisation des monocytes circulants 

Les monocytes font partie de la famille des leucocytes (globules blancs). Ce sont des cellules essentiellement phagocytaires du système immunitaire inné. Ils ont la capacité de se différencier en macrophages lorsque cela est nécessaire. Ces derniers jouent un rôle d’éboueurs dans l’organisme. Une hypercholestérolémie provoque une augmentation du taux de monocytes circulants.26 Les monocytes participent à la formation des lésions : leur recrutement se fait par leur interaction avec des molécules d’adhésion, exprimées par les cellules endothéliales activées. Les monocytes sont ralentis au niveau des zones lésées par le flux sanguin modifié. Des interactions avec les sélectines (molécules d’adhésion) de la surface de l’endothélium ralentissent également la circulation des monocytes et favorisent leur roulement à la surface de l’endothélium. Dans leur parcours, les monocytes rencontrent ensuite une autre catégorie de molécules d’adhésion : les intégrines. Celles-ci vont les stopper dans leur parcours (Figure 3). Les récepteurs à intégrines LFA1, CD11B et VLA-4 des monocytes sont reconnus par les ICAM-1 (inter-cellular adhesion molecule 1) et les VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) endothéliales dont l’expression est augmentée par la présence de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α (tumor necrosis factor α), l’INF-γ (interferon γ) et les interleukines 1, 2, 6, 8 et 18)6 et des LDL oxydées .