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Légende
RNOS se réfère aux intermédiaires réactifs d’oxyde d’azote, ROS fait référence aux espèces réactives de l’oxygène. R-SH désigne un composé avec un groupe thiol (SH). RSNO se réfère à Snitrosothiol. NP NO nanoparticules libérant de l’oxyde nitrique, NP de chitosan nanoparticules contenant du chitosan, NP Ag nanoparticules contenant de l’argent, NP ZnO nanoparticules contenant de l’oxyde de zinc, nanoparticules contenant du cuivre, NP TiO2 nanoparticules contenant du dioxyde de titane.
Nanoparticules libérant de l’oxyde nitrique (NPs NO)
Les nanoparticules libérant de l’oxyde nitrique (NPs NO) utilisent de nombreux mécanismes antimicrobiens simultanés, de sorte que la probabilité pour que les microbes développent une résistance à ces nanoparticules est faible. Le NO exerce son action antimicrobienne en grande partie par le biais d’intermédiaires réactives d’oxydes d’azote (RNOS), qui se forment après la réaction du NO avec l’ion superoxyde (O2-). Les RNOS comprennent l’ion peroxynitrite (OONO-), le dioxyde d’azote (NO2) et le trioxyde de diazote (N2O3). Lorsque la concentration de NO dépasse 1 mM, la formation de ces RNOS devient suffisamment importante pour avoir une activité antimicrobienne par le biais de plusieurs mécanismes (Schairer et al., 2012a) :
-Les RNOS réagissent avec les résidus d’acides aminés (cystéine, méthionine, tyrosine, phénylalanine et tryptophane) de protéines bactériennes, y compris de protéines membranaires plasmatiques (Hajipour et al., 2012a; Schairer et al., 2012c).
-Les RNOS provoquent des dommages nitrosatifs directs sur l’ADN, notamment des ruptures de brin, la formation de sites abasiques et la désamination de la cytosine, de l’adénine et de la guanine. Les RNOS entraînent également une augmentation de la production de peroxyde d’hydrogène (H2O2) et d’agents alkylants, qui endommagent eux-mêmes l’ADN. Les RNOS inhibent les enzymes DNArepair, y compris les ADN alkyl transférases dont les résidus cystéine sont S-nitrosylés par les RNOS.
-Les RNOS réagissent également avec des groupes de protéines prothétiques, tels que les amas Fe–S et l’hème. L’hème est présent dans des enzymes telles que l’oxyde nitrique synthétase (NOS), les CYP450 et la guanylate cyclase.
Lorsqu’ils sont présents à des concentrations suffisamment élevées, les RNOS se lient de manière irréversible au Fe (II) de l’hème, entraînant son élimination de la protéine. Ce qui conduit à l’appauvrissement en Fe (II) dans la cellule bactérienne (Schairer et al., 2012a) .
– Les RNOS inactivent également les métalloprotéines de zinc, inhibant ainsi la respiration cellulaire microbienne (Paz et al., 2011).
– Les RNOS provoquent également une peroxydation lipidique (Schairer et al., 2012a).
Le NO peut également réagir avec les thiols, produisant ainsi des S-nitrosothiols (RSNO), puissants agents nitrosylants qui nitrosylent les résidus thiol sur les protéines des cellules microbiennes. Par ce mécanisme, le S-nitrosothiol inhibe les spores de Bacillus cereus. Enfin, le NO peut également stimuler la réponse immunitaire innée chez l’hôte humain (Paz et al., 2011). À l’heure actuelle, il n’y a aucune preuve de résistance bactérienne aux traitements de NO exogènes, probablement à cause des multiples mécanismes d’action antibactérienne du NO. En outre, une expérience récente a utilisé des tests de mutagenèse par passage spontané et en série pour vérifier si une résistance au NO se développerait chez Staphylococcus aureus, SARM, Staphylococcus epidermidis, Escherichia. Coli et Pseudomonas aeruginosa. Les résultats n’ont montré aucune augmentation de la concentration minimale inhibitrice, montrant ainsi que le développement chez la bactérie de nouveaux mécanismes de résistance au NO est peu probable (Privett et al., 2012; Schairer et al., 2012a). Cependant, en réponse à l’exposition au NO, certaines bactéries peuvent déjà exprimer des enzymes qui protègent des dommages nitrosatifs à des concentrations physiologiques de NO chez l’hôte. Ces enzymes comprennent la lactate déshydrogénase dans les souches MSSA (Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus) et MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) de S. aureus ; la flavohémoglobine chez S. aureus, E.
coli, K. pneumoniae, S. typhimurium et P. aeruginosa ; et les enzymes de réparation de l’ADN chez P. aeruginosa, E. coli et S. typhimurium. Bien que ces enzymes protègent les bactéries des concentrations physiologiques de NO, elles sont insuffisantes aux concentrations élevées de NO délivrées par des médicaments libérant du NO, tels que les NPs NO. Les NPs NO ont une activité antibactérienne à spectre large, y compris une activité contre les bactéries résistantes aux antibiotiques. Il a été démontré que les NPs NO inhibent la croissance des bactéries résistantes aux antibiotiques, notamment E. faecalis, K. pneumoniae, E. coli et P. aeruginosa. Administrés à des concentrations de 1,25 à 5 mM, les NPs NO éliminent staphylococcus aureus résistant à la méticilline, E. faecalis, E. coli, K. pneumoniae et P. aeruginosa en culture. Les NPs NO, appliquées par voie topique ou intralésionnelle, ont réduit la charge bactérienne dans les plaies infectées par le staphylococcus aureus résistant à la méticilline chez la souris, les abcès cutanés et les abcès intramusculaires. Il a également été démontré que les NPs NO combattaient les infections à Candida albicans, ainsi que les infections à Trichophyton mentagrophytes (Hajipour et al., 2012a; Huh and Kwon, 2011a; Paz et al., 2011; Schairer et al., 2012b) . Une plateforme particulière de NPs NO, appelée composite d’hydrogel / verre NPs NO (qui a été caractérisée pour la première fois par Friedman et al.(Friedman et al., 2008)), a eu une activité antimicrobienne sur un large éventail de bactéries résistantes aux médicaments au cours de nombreuses études in vitro et in vivo (A. Friedman et al., 2011; A. J. Friedman et al., 2011; Friedman et al., 2008; Han et al., 2011; Mihu et al., 2010).
Nanoparticules contenant du chitosan (NPs de chitosan)
Les nanoparticules contenant du chitosane (NPs de chitosan) utilisent également de multiples mécanismes pour combattre les microbes, ce qui rend peu probable leur résistance (Friedman et al., 2013). Le chitosan est dérivé de la chitine (longue chaîne polymérique de résidus N-acétyl-glucosamine) qui a été désacétylée au niveau de résidus monomères aléatoires (Friedman et al., 2013; Huh and Kwon, 2011a). Par conséquent, le chitosan est simplement une longue chaîne de polymère constituée d’un nombre aléatoire de résidus N-acétyl-glucosamine et de résidus glucosamine disposés dans un ordre aléatoire (Huh and Kwon, 2011b). Chacun des groupes amino C2 désacétylés du chitosan a un pKa de ~ 6,5, de sorte que la plupart de ces groupes sur la molécule de chitosan deviennent protonés et donc chargés positivement à un pH inférieur à 6,5 (comme cela peut se produire dans les infections épidermiques). Ces charges positives ont un effet antimicrobien en s’associant aux parois et membranes des cellules microbiennes, chargés négativement. Cela entraîne une augmentation de la perméabilité de l’enveloppe de la cellule microbienne, des dommages osmotiques et un écoulement du contenu cytoplasmique (y compris des ions et des protéines) hors de la cellule microbienne (Friedman et al., 2013; L. Huang et al., 2011; Huh and Kwon, 2011a; Paz et al., 2011).
– Le chitosan a également une activité antimicrobienne en se liant à l’ADN de cellules bactériennes et fongiques, inhibant ainsi la transcription de l’ARNm et donc la traduction des protéines (Friedman et al., 2013; Paz et al., 2011).
– Le chitosan pourrait également agir en chélatant les métaux, réduisant ainsi les activités des métalloprotéines (Huh and Kwon, 2011b).
-Le chitosan inhibe la libération de cytokines inflammatoires et augmente le recrutement de fibroblastes et le dépôt de collagène III, accélérant ainsi la cicatrisation de la plaie. Une guérison plus rapide des plaies diminue la probabilité d’infection de ces dernières. L’activité antimicrobienne du chitosan peut être augmentée en conditionnant le chitosan en nanoparticules. Le chitosan en soi a une faible solubilité in vivo et, est donc difficile à utiliser en milieu clinique. L’encapsulation du chitosan dans des nanoparticules augmente la solubilité dans les environnements physiologiques. L’incorporation du chitosan dans des nanoparticules augmente également son rapport surface/volume, entraînant une augmentation de la densité de charges positives à la surface, une liaison plus forte et plus fréquente aux parois et membranes des cellules microbiennes et une activité antimicrobienne accrue. Les NPs de chitosan ont une activité antimicrobienne contre les bactéries, les champignons et les virus, mais sont plus efficaces contre les champignons et les virus que contre les bactéries. Les NPs de chitosan sont plus efficaces contre S. aureus et E. coli que le chitosan en soi, l’acide acétique et certains antibiotiques, notamment la doxycycline. Les NPs contenant du chitosan de haut poids moléculaire ont une plus grande activité contre les bactéries à Gram positif que les bactéries à Gram négatif. Les NPs contenant du chitosan de bas poids moléculaire ont une plus grande efficacité contre les bactéries à Gram négatif que les bactéries à Gram positif (Friedman et al., 2008; Huh and Kwon, 2011a; Paz et al., 2011). Le chitosan pourrait être plus efficace sur les bactéries à Gram négatif, car les BGN ont une charge plus négative sur leur enveloppe cellulaire que les bactéries à Gram positif. Les groupes amino chargés positivement du chitosan déplacent également les cations Ca2+ et Mg2+ qui se coordonnent normalement autour d’eux et stabilisent le lipo-polysaccharide (LPS) situé dans la feuille externe de la membrane de la BGN. Cela provoque la libération de LPS par la membrane externe, augmentant ainsi sa perméabilité (Friedman et al., 2013; L. Huang et al., 2011).
Table des matières
INTRODUCTION
Chapitre I : GENERALITES SUR LA NANOMEDECINE
I.1. Historique
I.2. Définition
I.3. Intérêts
I.4. Applications des nanotechnologies en thérapeutique
I.4.1 Différentes classes de nanovecteurs
I.4.1.1 Les nanovecteurs de première génération
I.4.1.2 Les nanovecteurs de deuxième génération
I.4.1.3 Les nanovecteurs de troisième génération
I.4.2 Propriétés des nanovecteurs
I.4.2.1 Le système réticuloendothélial
I.4.2.2 Le système rénal
I.4.2.3 La barrière hémato-encéphalique.
I.4.3 Nanovecteurs actuellement utilises
I.4.3.1 Nanoparticules lipidiques
I.4.3.2 Nanoparticules polymériques
I.4.3.3Nanoparticules inorganiques
I.4.3.4 Les liposomes
I.4.3.5 Les dendrimères
Chapitre II : ANTIBIOTHERAPIE ET RESISTANCE BACTERIENNE
II.1 Pathogénicité bactérienne
II.2 Généralités sur les antibiotiques
II.2.1 Définition
II.2.2 Propriétés
II.2.3 Activité des antibiotiques
II.3 La résistance aux antibiotiques
II.3.1 Résistance naturelle/Résistance acquise
II.3.2 Support génétique de la résistance
II.3.3 Mécanismes de résistance
II.3.3.1 Inactivation enzymatique
II.3.3.2 Diminution de la perméabilité cellulaire
II.3.3.3 Modification de la cible
II.3.3.3.1 Altération des protéines de liaison aux pénicillines (PLP)
II.3.3.3.2 Altération des sites de liaison ribosomaux
II.3.3.3.3 Altération de l’ADN-gyrase et de la topoisomérase
II.3.3.3.4 Altération des précurseurs cibles de la paroi cellulaire bactérienne.
II.3.3.3.5 Altération des enzymes cibles
II.3.3.4 Pompes à efflux
II.3.3.5 Séquestration de l’antibiotique/Protection de la cible
II.3.3.6 Formation de Biofilms
II.3.3.7 Essaimage
II.3.4 Les bactéries multirésistantes : les « B.M.R »
II.3.4.1 Streptococcus pneumoniae de sensibilité diminuée pénicilline (PSDP)
II.3.4.2 Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM
II.3.4.3 Les Entérobactéries productrices de β-lactamases à spectre étendu (EBLSE)
II.3.4.4 Bactéries productrices de carbapénémases
II.3.4.5 Entérocoques résistants à la vancomycine (ERV)
II.3.5 Facteurs favorisants l’émergence et la propagation de la résistance
II.4 Principes de bon usage des antibiotiques
Chapitre III : MECANISMES PAR LESQUELS LA NANO MEDECINE COMBAT LA RESISTANCE MICROBIENNE
1 Nanoparticules avec plusieurs mécanismes d’action simultanés contre la résistance
III.1.1 Nanoparticules libérant de l’oxyde nitrique (NPs NO)
III.1.2 Nanoparticules contenant du chitosane (NPs de chitosane)
III.1.3 Nanoparticules contenant des métaux
III.1.3.1 Nanoparticules contenant de l’argent (NPs Ag)
III.1.3.2 Nanoparticules contenant de l’oxyde de zinc (NPs ZnO)
III.1.3.3 Nanoparticules contenant du cuivre (NPs Cu)
III.1.3.4 Nanoparticules contenant du dioxyde de titane (NPs TiO2)
III.1.3.5 Nanoparticules contenant du magnésium
III.1.3.6 Nanoparticules contenant de l’or (NPs Au)
III.1.3.7 Nanoparticules contenant du bismuth (NPs Bi)
III.2 Nanoparticules utilisées pour surmonter les mécanismes de résistance
III.2.1 Nanoparticules qui surmontent la diminution de l’absorption l’augmentation de l’efflux de médicament par les bactéries
III.2.1.1. Les liposomes
III.2.1.2. Les dendrimères
III.2.2 Nanoparticules qui empêchent ou surmontent la formation biofilms
III.2.3 Nanoparticules qui combattent les bactéries intracellulaires
III.3 Les Limites
III.3.1 Nanoparticules contenant de l’oxyde d’aluminium (NPs Al2O3)
III.3.2 Résistance aux nanoparticules contenant des métaux certaines bactéries
CONCLUSION
REFERENCES
