CORONAVIRUS HUMAINS (HCoV) CHEZ LES PERSONNES SOUFFRANT DU SYNDROME GRIPPAL

SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE

Historique Les coronavirus sont responsables d’infections chez de nombreuses espèces mammifères comme aviaires. Le genre Coronavirus a été créé en 1967 pour regrouper, à partir de critères essentiellement morphologiques, des virus animaux connus depuis les années 1930 : virus de la bronchite infectieuse (IBV), virus de l’hépatite murine (MHV), et des virus alors récemment identifiés chez l’homme (HCoV – 229E, OC43) (Vabret et al., 2009). Les coronavirus sont connus dans la communauté vétérinaire depuis la fin des années 30. Ainsi avant la découverte des premiers coronavirus humains HCoV-OC43 et -229E dans les années 1960, une vingtaine de coronavirus d’espèces aviaires (poulet) et mammifères (chien, chat, porc, bovin, etc.) a été déjà décrite. Lors de l’identification de ces premiers HCoV, les pathologies respiratoires associées étaient considérées comme trop modérées pour susciter un intérêt réel dans la communauté médicale humaine (Vabret et al., 2009). En 2003, l’identification d’un coronavirus comme étant l’agent du SRAS, circulant de manière pandémique depuis novembre 2002, a généré un intérêt nouveau pour ce groupe de virus jusqu’alors peu étudié en médecine humaine. Ainsi, depuis l’identification du SARS-CoV, de nombreux coronavirus ont été décrits, dont deux infectant l’Homme, les HCoV-NL63 et – HKU1 respectivement en 2004 et 2005. En 2012, un nouveau coronavirus humain, le MERSCoV a émergé au Moyen-Orient plus précisément en Arabie saoudite. Il est à l’origine d’une pathologie similaire au SRAS (Vabret et al., 2009). Tout récemment, en fin décembre 2019, un groupe de patient atteint de pneumonie associée à une infection par le SARS-CoV-2 a été identifié à Wuhan, dans la province du Hubei, en Chine (Ye et al., 2020). Depuis, le virus s’est rapidement propagé à travers les continents et a infecté plus d’un million de personnes en trois mois (Baek et al., 2020). Initialement appelé 2019- nCoV, le SARS-CoV-2 est l’agent causal de l’épidémie en cours de COVID-19 (Ye et al., 2020). C’est une nouvelle infection zoonotique hautement transmissible (Baek et al., 2020). Et, a été déclarée comme urgence de santé publique de portée internationale le 30 janvier 2020 par l’organisation mondiale de la santé (Baek et al., 2020 ; Ye et al., 2020). 

Structure du virus

Les coronavirus sont des virus enveloppés pléomorphes de taille variant entre 80 et 200 nanomètres (nm). Dans le modèle classique, la nucléocapside à une structure tubulaire à symétrie hélicoïdale (Huraux et al., 2003). L’observation en microscopie électronique a permis de distinguer des projections d’environ 20 nm à la surface du virion. Ces projections sont constituées par la protéine de surface « S » ou spike ou spicule. Celle-ci est ancrée dans la membrane virale et confère au coronavirus son aspect en couronne. En plus de la protéine « S », la particule virale est constituée par trois autres protéines structurales : la protéine de la nucléocapside « N », la protéine de membrane ou matrice « M » et la protéine de l’enveloppe « E ». De plus, les Betacoronavirus de clade A dont HCoV-OC43 et HCoV-HKU1 contiennent une cinquième protéine structurale, l’hémagglutinine estérase HE (figure1) (Kin et Vabret, 2016). Figure 1 : structure du coronavirus humain, montrant les protéines structurales. (Tok et Tatar, 2017) Sur le plan génomique, les coronavirus sont caractérisés par un génome à ARN simple brin de polarité positive, non segmenté et polyadénylé. Les génomes des coronavirus ont une taille avoisinant les 30 kilobases (kb) (Kin et Vabret, 2016). D’un point de vue générale, les deux-tiers de l’extrémité 5’ du génome, soit environ 18 à 20 kb, sont constitués par deux cadres de lecture ouverts ou ORF (Open Reading Frame), nommés ORF1a et ORF1b (Kin et Vabret, 2016). L’ORF1ab, correspondant à la fusion des ORF1a et ORF1b, permet la traduction d’une polyprotéine nommée pp1ab qui par la suite est clivée en 16 protéines non-structurales (nsp1-nsp16) impliquées dans la réplication et la transcription des coronavirus (Kin et Vabret, 2016 ; Ye et al., 2020) (figure2). Le tiers restant du génome est constitué par au moins quatre cadres de lecture ouverts codant les protéines structurales S, E, M, N et HE pour les Beta-coronavirus de clade A (Kin et Vabret, 2016) (figure2). Figure 2: organisation génomique des coronavirus (Tan et al., 2009). 

Taxonomie

La classification des coronavirus est basée entre autres sur l’organisation génomique, la similarité dans la séquence génomique, les propriétés antigéniques des protéines virales, les stratégies de réplication (Tok et Tatar, 2017). Ils appartiennent à l’ordre des Nidovirales qui comprend les familles Coronaviridae, Arteriviridae, Roniviridae et Mesoniviridae. La Famille des Coronaviridae est subdivisée en deux sous-familles, torovirinae et coronavirinae. Cette dernière est subdivisée à son tour en quatre (4) genres : les Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Deltacoronavirus et les Gammacoronavirus. Les HCoV-229E et -NL63 appartiennent au genre Alphacoronavirus. Les cinq autres coronavirus humains (HCoV-OC43, HCoV-HKU1, SARSCoV, MERS-CoV et SARS-CoV-2) appartiennent au genre Betacoronavirus qui est constitué de quatre clades A, B, C et D (Baek et al., 2020). Les HCoV-HKU1 et -OC43 sont inclus dans le clade A, le SARS-CoV appartiennent au clade B, le MERS-CoV au clade C (Tok et Tatar, 2017). 

Multiplication virale

La multiplication des coronavirus dans les cellules eucaryotes est entièrement intracytoplasmique, et fait appel à une stratégie particulière aboutissant à la synthèse discontinue d’ARN subgénomiques de taille décroissante, ayant tous la même extrémité 3’ (Vabret et al., 2009). Les coronavirus infectent les cellules principalement par liaison de la protéine spike avec les récepteurs cellulaires spécifiques à l’hôte : l’aminopeptidase N (APN) ou la CD13 pour le HCoV-229E, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) pour HCoV-NL63 et SARSCoV (Van Der Hoek et al., 2006; Vabret et al., 2009) , le MERS-CoV utilise la dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) , également connue sous le nom de CD26 (Cui et al., 2019). Pour le SARS-CoV-2, des études suggèrent que le récepteur pourrait être celui de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) (Kannan et al., 2020). Ainsi, le virus pénètre dans la cellule par fusion de l’enveloppe virale avec la membrane cellulaire ou par voie d’endocytose dépendant de la souche virale et de la cellule cible. Après pénétration dans le cytoplasme, la particule virale non enveloppée libère l’ARN génomique (Yang et Leibowitz, 2015). La réplication implique une première étape de synthèse d’ARN simple brin de polarité négative de séquence complémentaire à celle de l’ARN viral de polarité positive. Dans un second temps, ce brin néosynthétisé sert lui-même de matrice pour la synthèse des ARN génomiques et  subgénomiques. Ces ARN ont une structure identique en 3’ et comportent tous en 5’ une séquence pilote (leader) (Huraux et al., 2003). Dans le cytoplasme des cellules infectées, se retrouvent alors 6 à 7 ARN messagers subgénomiques de polarité positive et négative, ayant tous une extrémité 3’ commune (Huraux et al., 2003). La traduction des ARNm sous-génomiques donne lieu à des protéines virales structurales et non-structurales. Le génome d’ARN répliqué est ensuite encapsidé et emballé dans des virions. Les virus bourgeonnent dans des vésicules à paroi lisse du ERIG (compartiment intermédiaire réticulum endoplasmique-Golgi). Après le bourgeonnement, les particules virales entre en maturation dans le Golgi. Par la suite les virus traversent le Golgi et sont transportés dans des vésicules exocytiques qui fusionnent finalement avec la membrane plasmique pour libérer le virus dans l’espace extracellulaire (Yang et Leibowitz, 2015) (figure3). Figure 3: modèle de réplication des coronavirus (De Wilde et al., 2017). I.5. Transmission et saisonnalité Les HCoV représentent un groupe de pathogènes respiratoires importants. Leur transmission se fait par les gouttelettes de sécrétions oropharyngées dispersées par la toux d’une personne infectée (Vabret et al., 2009), mais également par contact direct en touchant des surfaces contaminées (Baek et al., 2020; Guo et al., 2020). Les HCoV sont répartis partout dans le monde et les espèces prédominantes peuvent varier selon la région ou l’année (Killerby et al., 2018). Ils affichent une circulation saisonnière avec des pics en automne et en hiver dans les régions tempérées où l’année est divisée en quatre saisons (Gaunt et al., 2010; Kin et Vabret 2016). En milieu tropical, les données existantes ne permettent pas de fournir des tendances exactes tant à la circulation qu’à la saisonnalité. P a g e 7 | 33 Toutefois, en Chine, la détection du HCoV-OC43 augmenterait en été alors que celle de HCoV229E et HCoV-NL63 se produirait principalement en automne. Par contre, d’autres pays tropicaux comme la Thaïlande ont signalé des pics de détection de HCoV-OC43 en hiver (Owusu et al., 2014). I.6. Pathogénicité Les coronavirus (CoV) peuvent être à l’origine de troubles respiratoires, entériques, hépatiques et de maladies neurologiques chez un large éventail d’espèces de vertébrés (Van Der Hoek et al., 2006; Madhi et al., 2016; Pillaiyar et al., 2020). Les coronavirus humains « classiques » (HCoV-OC43 et HCoV-229E) et « nouveaux » (HCoV-HKU1 et HCoV-NL63) sont généralement associés à des infections peu sévères des voies respiratoires hautes avec généralement des symptômes tels que la fièvre, la toux, la myalgie et les congestions nasales. Chez les personnes âgées, les jeunes enfants et les patients immunodéprimés, des infections respiratoires plus sévères voire fatales peuvent être observées telles que des bronchiolites et des broncho-trachéites (Kin et Vabret, 2016). Pour les coronavirus émergents (SARS-CoV, MERS-CoV et SARS-CoV-2), ils sont très pathogènes et ont été à l’origine d’épidémies régionales et mondiales (Fung et Liu, 2019). Les symptômes peuvent être bénins, sévères voire mortels. Dans le cas d’une infection à SARS-CoV et à MERS-CoV, la période d’incubation est suivie, chez certains patients, d’une forte fièvre, supérieure à 38°C, ainsi qu’un syndrome respiratoire modéré, des toux, des maux de tête ou de gorge et un état de fatigue générale. En quelques jours, les symptômes peuvent évoluer pour provoquer un SDRA pouvant nécessiter une assistance respiratoire chez certains patients (Kin et Vabret, 2016). Des troubles digestifs ainsi qu’une attaque des cellules immunitaires ont été décrits pour le SARS-CoV (Vabret et al., 2009 ; Chen et al., 2020). Quant au SARS-CoV-2, la fièvre, la toux, la myalgie et la fatigue sont les plus souvent observées au début de la maladie. Comme pour le SRAS-CoV et le MERS-CoV, certains patients développent un SDRA (Chen et al., 2020). Sur le plan histopathologique, des symptômes tels que des lésions alvéolaires diffuses, une perte de cils, une métaplasie squameuse, une dénudation de l’épithélium bronchique et un infiltrat de cellules géantes se produisent souvent dans les poumons des patients (Chen et al., 2020). Toutefois, beaucoup de personnes infectées sont asymptomatiques ou ne développent que des symptômes bénins : environ 81% pour les infections à SARS-CoV-2 et 12 à 25% pour celles à MERS-CoV (Chen et al., 2020).