LA PROTECTION/DEPROTECTION DE LA FONCTION AMINE DANS DES CONDITIONS ECO-ENVIRONNEMENTALES

 Protection N-Boc en phase hétérogène

Shirini et al. 112 ont montré que la montmorillonite-Na+ nano-poreuse fonctionnalisé par l’acide sulfonique (SANM) 126 est susceptible d’être un catalyseur efficace pour la Ntert-butoxycarbonylation d’amine avec le Boc2(O) (Schéma II-3). Les auteurs ont réalisé la réaction sans solvant et à température ambiante avec des temps courts. Diverses structures d’amines aliphatiques, hétérocycliques et d’amino-alcools sont protégés sélectivement sur la fonction amine avec des bons rendements et sans traces de produits secondaires tels que : l’isocyanate, l’urée et le N,N`-di-Boc. Schéma II-3. Utilisation de SANM pour la N-tert-butoxycarbonylation Cette méthode nécessite 15 mg de SANM par mole d’amine. Le mécanisme met en jeu probablement, une activation électrophile du Boc2(O) par le SANM afin de former l’entité zwitterionique, pour rendre le carbonyle susceptible à l’attaque nucléophile de l’amine et de former le carbamate correspondant. Les conditions sont suffisamment douces pour permettre la protection N-Boc.Karmakar et Banerji113 ont effectué la protection N-Boc d’une variété d’amines, par l’utilisation de l’acide tungstophosphorique dopé par la silice méso-poreuse (12-TPA/SBA 15) comme un système de catalyse hétérogène sans solvant (Schéma II-4). Ils ont obtenu des bons rendements, le caractère d’acide de Lewis fort de ce catalyseur a permis d’achever la réaction dans des temps de réaction courts. Schéma II-4. Efficacité du (12-TPA/SBA 15) en introduction du groupement Boc Kumar et al. 114 ont développé une méthode de protection N-Boc efficace et chimiosélective en utilisant l’Amberlyst-15 comme catalyseur, il est hétérogène et recyclable. Après avoir testé différents systèmes catalytiques, ils ont développé un nouveau système de catalyse avec l’Amberlyste 15 sans solvant. Une variété de structures d’amines N-protégées a été obtenue avec des bons rendements. (Schéma II-5) Schéma II-5. Formation du carbamate N-Boc en présence de l’Amberlyst-15 Cette méthode a l’avantage de produire les carbamates correspondants avec de bons rendements et des temps de réaction courts. L’utilisation d’un catalyseur peu coûteux, hétérogène et recyclable représente une alternative intéressante. 

Protection N-Boc en phase homogène utilisant les liquides ioniques (LIs)

Les liquides ioniques sont des sels liquides, se différenciant de l’ensemble des sels fondus par une température de fusion inférieure à 100°C (arbitrairement fixée en référence à la température d’ébullition de l’eau) mais un grand nombre d’entre eux sont liquides à température ambiante.115 Ces solvants sont formés par l’association d’un cation organique et d’un anion organique ou inorganique, ayant des propriétés physiques et chimiques très variées, ils sont capables de dissoudre un grand nombre de composés organiques o inorganiques, leurs propriétés physico-chimiques telles que leur grande stabilité thermique, leur bonne conductivité électrique, leur viscosité raisonnable, leur large domaine liquide, leur faible tension de vapeur et leur haute conductivité thermique, en font un milieu réactionnel très intéressant pour la chimie verte permettant notamment de travailler à haute température avec une bonne dispersion de la chaleur.116 Akbari et al. 117 ont mis au point une méthode de protection d’amine avec le Boc en utilisant le liquide ionique [TMG][Ac] 127 comme un catalyseur efficace (Schéma II-6). Le système catalytique homogène utilisé offre beaucoup d’avantages comme l’absence des produits secondaires, la faible quantité catalytique employée (10mol%) et la réalisation de la réaction dans des conditions douces sans l’utilisation des solvants organiques. Ainsi, le para-toluène sulfonamide peut être aisément protégé, ce qui explique la forte capacité catalytique du [TMG][Ac] vis-à-vis les amines fonctionnalisées avec des groupements électro-attracteurs par effet mésomère

Protection N-Boc dans l’eau

Présentation de la problématique Souvent, la protection N-Boc des amino alcools était toujours associer avec des produits secondaires moins polaires par rapport au produit protégé. Afin d’éliminer les problèmes de pureté des produits finaux et de l’utilisation des solvants organiques, la formation du carbamate N-Boc dans l’eau apparait comme la seule alternative viable et évidente pour la protection de la fonction amine. Toutefois, le remplacement du catalyseur par l’eau permettrait comme nous l’avons vu un substantiel gain économique. En dépit de tous les inconvénients imputables à l’eau, son utilisation paraissait crédible d’un point de vue chimie verte. En effet, si l’on tient compte de l’évolution probable de la réaction (Schéma II-9), les chances de succès sont réelles dès lors que tous les dérivés testés ont été convertis en carbamates tert-butyliques dans des temps de réaction courts et sans apparition des produits secondaires. Schéma II-9. Tentative de la protection N-Boc dans l’eau sans réactifs additionnels. À notre connaissance, cette méthode est sans précédent dans la littérature. Néanmoins, en prolongement de leurs travaux sur la protection de la fonction amine avec le groupement Boc, Chankeshwara et al 119 ont rapporté une méthode de protection N-Boc utilisant seulement l’eau comme solvant et intermédiaire réactionnel. Après avoir testé les conditions expérimentales de ce protocole, il apparait que la méthode n’est pas reproductible. Outre la faible solubilité des amines aromatiques et l’insolubilité du Boc2(O) dans l’eau. Ce qui limite l’intérêt synthétique de cette méthode. Ce travail constitue une méthode de protection N-Boc qui répond à l’un des exigences de la chimie verte et plus généralement il s’agit, de premier exemple de protection des dérivés fonctionnalisés avec des groupements électroattracteurs (les carboxylsulfamides et les cyclosulfamides) ce qui rend ce procédé utile en synthèse des molécules polyfonctionnelles.

Optimisation des conditions de la réaction de la protection N-Boc

Notre premier essai a consisté à protéger les amines aromatiques (benzylamine) avec le Boc suivant les conditions opératoires rapportées par l’équipe de Prof. Chakraborti119 dans le milieu aqueux pur, la réaction dans ce système est un échec, aucune formation du carbamate n’est observée. Ceci est compréhensible, cela est du à l’insolubilité du Boc2(O) dans l’eau. Nos recherches se sont orientées vers un milieu majoritairement aqueux permettant la solubilité des réactifs, l’utilisation d’un co-solvant miscible avec l’eau peut être une solution. La réaction du benzylamine (1mmol) avec le Boc2(O) (1éq) est portée à température ambiante dans le mélange Eau : Acétone (Schéma II-10). Nous avons choisi d’effectuer la réaction en utilisant l’acétone comme un co-solvant pour des raisons de simplicité et de mise en œuvre. L’acétone est miscible avec l’eau et volatile dans les conditions ordinaires. Son pourcentage a été modifié pour vérifier son influence sur la réaction et afin d’optimiser le système pour qu’il soit le plus efficace possible. (Tableau II-1) Schéma II-10. Optimisation des conditions opératoires de la réaction de protection N-Boc 119. Chankeshwara, S. V.;Chakraborti, A.K. Org. Lett., 2006, 8, N°15, 3259.  Tableau II-1. Effet de la proportion (Eau : Acétone) sur l’efficacité de la réaction de protection Proportion(%) Volume (mL) Temps (min) Rendement %* (1) 10 :00 10 2h traces 95 :05 10 10 90 90 :10 10 35 92 80 :20 10 45 90 95 :05 5 10 78 95 :05 15 10 88 *Les réactions sont menées avec 1mmol de Bn-NH2 et 1mmol de Boc2 (O) à température ambiante. Les résultats obtenus montrent bien que :  L’acétone s’est révélé être le meilleur co-solvant pour cette réaction.  le pourcentage en acétone dans le milieu aqueux influe de manière importante sur le temps de la réaction de protection. Une diminution ou augmentation du volume de l’acétone influe avec prolongement du temps de la réaction. Le meilleur pourcentage en volume semble être de (95 :05).  il est évident que le meilleur volume de solvant est de 10 mL, la réaction est quantitative avec un rendement de 90% en tert-butyl benzyl carbamate avec minimum d’acétone.