Le stockage de glucose dans les tissus insulino sensibles

Les tissus insulino-sensibles et leurs fonctions

L’insuline est le signal indiquant une augmentation de la glycémie. Dans les cellules insulino-sensibles, le glucose est stocké sous forme de glycogène (muscle et foie), d’acides gras et de triglycérides (tissu adipeux blanc et foie). L’insuline stimule la glycogénogenèse, c’est-à-dire la formation de glycogène à partir du glucose circulant, et la lipogenèse (la synthèse de lipides) (Berthet et al., 1956; Danforth, 1965; Milstein and Hausberger, 1956). A l’inverse, elle inhibe les voies de production de glucose à partir des acides gras (lipolyse) et de glycogène (gluconéogenèse) (Froesch et al., 1965; L’Age et al., 1968). Ici, on s’intéresse particulièrement à la cellule musculaire squelettique et à l’adipocyte, deux types cellulaires au sein desquels l’insuline stimule le stockage de glucose via un transporteur spécifique, Glut4. 1) La cellule musculaire squelettique Le système musculo-squelettique représente plus de 50% du poids corporel. Il trouve son origine dans le mésoderme, avec la formation de cellules progénitrices musculaires multipotentes capables de se différencier en myotubes fonctionnels. La myogenèse constitue le processus de différenciation des cellules mésenchymateuses en myoblastes, qui prolifèrent et fusionnent pour former des syncytiums polynucléaires exprimant les protéines musculaires. Ce processus est illustré par la Figure 10 avec la lignée cellulaire C2C12 : sous l’effet d’une privation de sérum, les myoblastes se différencient et fusionnent en myotubes. Le stockage de glucose dans les tissus insulinosensibles 17 Figure 10 : Différenciation de la lignée musculaire murine C2C12. La différenciation musculaire est permise par l’expression de facteurs de transcription spécifiques. Parmi eux, on trouve les facteurs de transcription de type MyoD, de la famille MRF (myogenic regulated factor) : MyoD, Myf5, MRF4 et Myogénine (Montarras et al., 1991). Plus précisément, les facteurs Myf5 et MyoD sont impliqués dans la détermination des myoblastessquelettiques alors que MRF4 et la Myogénine sont desfacteurs de différenciation (Tajbakhsh and Buckingham, 2000). Une fois différenciés, les myotubes sont capables de se contracter et d’utiliser le glucose grâce à la présence de la protéines spécialisées telles que l’actine, la myosine, la glycogène phosphorylase, Glut4, … 2) L’adipocyte Tout comme le système musculaire, le tissu adipeux est impliqué dans le contrôle de l’homéostasie glucidique. On distingue deux types de tissus adipeux : le tissu adipeux blanc impliqué dans le stockage d’énergie sous forme de triglycérides et le tissu adipeux brun impliqué dans la thermogenèse. L’adipogenèse, processus de différenciation des pré-adipocytes en adipocytes matures (Figure 11) fait intervenir plusieurs facteurs de transcription et implique de nombreux changements :  La modification de la morphologie des cellules, avec l’apparition de gouttelettes lipidiques ;  L’acquisition de la sensibilité à l’insuline, qui permet l’entrée du glucose dans la cellule ;  La capacité de sécrétion d’hormones, les adipocytokines telles que l’adiponectine, la leptine, la résistine, la visfatine, …  Figure 11 : Morphologie d’un adipocyte. Les fibroblastes murins 3T3-L1 sont soumis à un protocole de différenciation pendant sept jours. Le marquage Oil-Red permet colorer les vésicules lipidiques, marqueur phénotypique des adipocytes. Deux principaux facteurs de transcription sont engagés dans l’adipogenèse : PPARγ2 (peroxisome proliferator-activated receptor gamma2) et C/EBPα (CCAAT/enhancer-binding protein alpha) (Freytag et al., 1994; Tontonoz et al., 1994). En combinaison avec d’autres facteurs de transcription, ils contrôlent l’adipogenèse et induisent l’expression de nombreuses protéines impliquées dans les fonctions de l’adipocyte : la LPL (lipoprotein lipase) hydrolyse les triglycérides en lipoprotéines plasmatiques, la SCD-1 (stearoyl-CoA desaturase-1) catalyse la synthèse d’acides gras insaturés et la FAS (fatty acid synthase) catalyse la synthèse d’acides gras, notamment le palmitate (Christy et al., 1989; Student et al., 1980; Vu et al., 1996).

L’insuline stimule le stockage de glucose dans les cellules insulino-sensibles 

Caractéristiques du récepteur de l’insuline Le récepteur de l’insuline est un tétramère appartenant à la famille des récepteurs tyrosine kinase (Massague et al., 1980; Van Obberghen et al., 1983) (Figure 12). Il est constitué de deux sous-unités α qui fixent l’insuline et de deux sous-unités β catalytiques (Massague et al., 1980). Ces quatre sous-unités sont reliées entre elles de façon covalente par des ponts disulfure (Massague et al., 1980).  Figure 12 : Structure du récepteur de l’insuline et activation. L’interaction de l’insuline sur son récepteur induit une trans-phosphorylation des sousunités β, un changement de conformation du récepteur et la stimulation de l’activité tyrosine kinase de ces mêmes sous-unités (Corin and Donner, 1982; Frattali and Pessin, 1993; Van Obberghen et al., 1983) (Figure 12). Parmi les cibles intracellulaires du récepteur de l’insuline, on trouve les membres de la famille IRS (insulin receptor substrate), c-Cbl et APS (adapter protein with pleckstrin homology and src homology 2 domains). Les IRS sont des protéines de haute affinité pour le récepteur de l’insuline et comptent de nombreuses tyrosines phosphorylables (Sun et al., 1991). Leur domaine SH2 (src homology 2) sont des sites d’ancrage pour des protéines intracellulaires telles que la sous-unité régulatrice p85 de la PI3K (phosphoinositide 3-kinase) (Sun et al., 1991). 2) Les voies de signalisation associées au récepteur de l’insuline Sous l’effet de l’insuline, la translocation de Glut4 à la membrane plasmique met en jeu principalement deux voies de signalisation distinctes : la voie majoritaire PI3K et la voie minoritaire APS-CAP-c-Cbl. a- La voie de la PI3K La PI3K est une enzyme hétérodimérique constituée d’une sous-unité régulatrice (p85) et d’une sous-unité catalytique (p110) (Fry et al., 1992). L’interaction entre l’IRS1 phosphorylé 20 et la sous-unité p85 induit l’adressage membranaire et l’activation de la sous-unité p110 à proximité du PIP2 (Sun et al., 1991) (Figure 13). La PI3K convertit le PIP2 en PIP3 (phosphatidylinositol-(3, 4, 5)-triphosphate), site de reconnaissance pour des protéines à domaine PH (pleckstrin homology), telles que les kinases PDK1 (3-phosphoinositidedependent kinase 1) et PKB/Akt (protein kinase B) (Alessi et al., 1997; Marte and Downward, 1997) (Figure 13). Figure 13 : La voie PI3K. La sérine/thréonine kinase PKB/Akt appartient à la famille AGC (cAMP dependent, cGMP dependent protein kinase C) et possède deux sites de phosphorylation importants : la thréonine 308 phosphorylée par PDK1 et la sérine 473 phosphorylée par le complexe protéique mTOR (mammalian target of rapamycin) (Sarbassov et al., 2005; Stokoe et al., 1997) (Figure 13).