Les pseudohypoparathyroïdies de type Ib

Régulation de l’information génétique 

L’épigénétique Toutes les cellules d’un organisme possèdent le même ADN, et pourtant nos cellules sont toutes différentes, chacune ayant sa fonction propre. Cela signifie que dans chaque cellule il existe une régulation fine pour chaque gène. De manière à ce qu’une cellule puisse se spécialiser dans sa fonction. L’étude des changements dans l’activité des gènes, sans modification de la séquence de l’ADN, et pouvant être transmis lors des divisions cellulaires correspond à l’épigénétique. Contrairement aux variations dans la séquence nucléotidique de l’ADN, les modifications épigénétiques sont la plupart du temps réversibles. Ces modifications sont induites par l’environnement cellulaire. En effet, la cellule reçoit constamment de nombreux signaux l’informant sur son environnement lui permettant alors de se spécialiser au cours du développement ou d’ajuster ses fonctions suivant la situation.(10) L’épigénétique va se traduire concrètement par l’ajout de molécules au niveau des protéines compactant l’ADN (les histones) ou au niveau de l’ADN directement. Pour qu’un gène soit transcrit, il faut que celui-ci soit accessible à l’ARN polymérase. Lorsque les histones vont être altérées, cela va entraîner une modification de l’état de compactage de l’ADN et donc une modification de l’accessibilité des gènes. L’altération de l’ADN liée à l’épigénétique la plus connue et étudiée est la méthylation de l’ADN (ajout d’un groupement CH3, soit 1 atome de carbone relié à trois atomes d’hydrogènes). Celle-ci va empêcher la fixation de l’ARN polymérase à l’ADN, inactivant ainsi le gène associé, sans altérer ni la conformation 3D ni la séquence de l’ADN. En dehors de ces ajouts, les régulations de l’ADN liées à l’épigénétique peuvent aussi être dues à l’action de petites molécules d’ARN (micro-ARN, small ARN…).(3,10) 

L’empreinte parentale

Comme évoqué précédemment, chaque gène existe en 2 copies : 2 allèles soient identiques, soient différents provenant de chacun des parents. Or, dans certains gènes, seul l’un des 2 allèles est utilisé : l’autre est inactivé par méthylation de l’ADN. Ceci est décidé avant la naissance soit dans le spermatozoïde du père, soit dans l’ovule de la mère. Cette mémoire parentale épigénétique est transmise à la descendance au moment de la fécondation et est maintenue tout au long de la vie, c’est l’empreinte parentale. Plus 23 précisément, si un gène est dit soumis à empreinte maternelle, alors il sera méthylé au niveau de l’allèle maternel et seul l’allèle paternel sera exprimé (cf. Figure 6).(10,11) IV. Variations : polymorphismes et mutations La faculté de l’ADN à stocker, transmettre, dupliquer et traduire l’information qu’il code est essentielle à la vie. Cependant, ce système n’est pas infaillible et il arrive que des erreurs se produisent aboutissant à des variations dans l’ADN. Cette capacité à produire des erreurs est tout aussi essentielle que le reste car c’est de là que provient la variabilité du vivant. C’est notamment grâce à cette faculté que l’évolution est possible.(12) a. Différents types de variations Il existe différents types de variations (cf. Figure 7).(13) Les premières sont les variations ponctuelles qui peuvent être : – des substitutions d’un nucléotide par un autre aboutissant à : ➢ une variation synonyme ou silencieuse, c’est-à-dire à une variation affectant un codon mais ne modifiant pas l’acide aminé codé (cela est possible grâce à la dégénérescence du code génétique) ; ➢ une variation faux-sens, c’est-à-dire à une variation qui provoque le changement d’un acide aminé par un autre ; Figure 6. Empreinte parentale. La méthylation de l’ADN sur un allèle empêche la fixation de l’ARN polymérase et donc la transcription du gène sur cet allèle. Le gène 1 possède une empreinte maternelle tandis que le gène 2 possède une empreinte paternelle. 24 ➢ une variation non-sens, c’est-à-dire à une variation qui transforme un codon codant un acide aminé en codon stop, provoquant ainsi l’arrêt de la traduction de la protéine ; ➢ une variation d’épissage, c’est-à-dire à une variation modifiant un site accepteur ou donneur ou créant un site cryptique, ce qui peut conduire à un saut d’exon ou à la rétention d’un ou de plusieurs introns ; – des délétions, duplications ou insertions d’un ou plusieurs nucléotides, aboutissant à : ➢ une variation décalant le cadre de lecture (frameshift), lorsque celle-ci concerne un nombre de nucléotide n’étant pas un multiple de trois. ➢ une variation respectant le cadre de lecture, si celle-ci est un multiple de trois. Les secondes concernent les délétions, duplications ou insertions plus longues pouvant atteindre un ou plusieurs exons, voire même un ou plusieurs gènes. Cela peut aussi être des translocations d’un pan entier d’un ou de plusieurs chromosomes ou encore le gain ou la perte d’un chromosome (trisomie ou monosomie). Figure 7. Analogie des variations avec le langage. La différence entre l’effet modéré des substitutions et l’effet sévère des variations avec décalage du cadre de lecture (ou frameshift) peut s’apprécier par analogie avec le langage. Lors d’une substitution ou d’une autre variation multiple de 3, la phrase est modifiée mais reste lisible. À l’inverse, lors d’une variation avec décalage du cadre de lecture, on aboutit à une perte de la signification de la phrase.

Classification des variations

Lorsqu’une variation amène à un nouvel allèle sans retentissement délétère sur la santé de l’individu, on appelle cette variation polymorphisme. Malheureusement toutes les variations ne sont pas polymorphiques et nombre d’entre elles sont la cause ou contribuent à certaines maladies dont les maladies génétiques et les cancers : ce sont les mutations. Afin de distinguer les polymorphismes des mutations, il existe une classification communément utilisée : la classification ACMG.(14) Celle-ci divise les variations en cinq catégories : – classe 1, variations bénignes ; – classe 2, variations vraisemblablement bénignes ; – classe 3, variations de signification indéterminée ; – classe 4, variations vraisemblablement pathogènes ; – classe 5, variations pathogènes. Les classes 1 et 2 correspondent à des polymorphismes tandis que les variations de classes 4 et 5 sont considérées comme des mutations. À noter que les variations de classe 3 sont des modifications peu connues de l’ADN dont on ne sait pas, en l’état actuel des connaissances, s’il s’agit de polymorphismes ou de réelles mutations. c. Conséquences des mutations Par définition les mutations ont toujours un impact sur la fonctionnalité de la protéine codée par le gène qu’elles modifient.(3) Cependant, cet impact peut être de nature variée : – mutations gain de fonction, qui provoque soit une augmentation de l’activité de la protéine codée par le gène, soit une fonction nouvellement acquise du produit du gène ; – mutations perte de fonction, qui provoque soit une diminution (haploinsuffisance), soit une perte totale de l’activité de la protéine codée par le gène ; – mutations morphologiques, qui aboutissent à une modification du phénotype sauvage ; – mutations du comportement, qui aboutissent à une modification du comportement d’un organisme ; – mutations létales, qui empêchent la survie de l’organisme ; 26 – mutations conditionnelles, qui ne sont présentes que sous certaines conditions environnementales. V. Transmission de l’ADN et génétique Mendélienne a. La génétique Mendélienne En 1866, Gregor Johann Mendel, moine augustinien du monastère de Brno en Moravie, publia ses travaux sur le pois Pisum sativum. Ses résultats, largement sous-estimés à l’époque puis « redécouverts » au début du XXème siècle, posèrent les bases de la génétique mendélienne.(3,15) Grâce à son étude sur la transmission de certains caractères du pois à sa descendance, Mendel déduisit trois principes relatifs à l’hérédité : 1) « Les caractères génétiques dépendent de facteurs génétiques présents par paires au sein des organismes. » Cela signifie que les gènes sont organisés par paires, soit qu’ils sont présents en deux copies ou allèles. 2) « Lorsque, pour un caractère, les deux facteurs présents chez un individu sont différents, l’un est dominant vis-à-vis de l’autre qui est dit récessif, de sorte que le phénotype résultant ne dépende que de la présence du facteur dominant. » Cela signifie que si les deux allèles d’un gène sont différents au sein d’un individu, l’un sera dit dominant et s’exprimera tandis que l’autre ne s’exprimant pas sera dit récessif. À noter qu’il existe des cas, non-observés par Mendel, où les deux allèles différents s’expriment en même temps, c’est la codominance. 3) « Durant la gamétogénèse, les deux exemplaires du facteur génétique impliqué dans le caractère sont séparés, ou ségrégés, au hasard, de telle sorte que chaque gamète a une probabilité égale, soit à 1/2, de recevoir l’un ou l’autre. » Cela signifie que, lors de la création des gamètes, les deux allèles d’un gène sont séparés et répartis au hasard dans les gamètes de sorte qu’un gamète ne possède qu’un seul allèle et donc une seule copie de chaque gène. b. Transmission héréditaire de l’ADN Des principes énoncés par Mendel découle la transmission héréditaire de l’ADN des parents à leur descendance. Différents modes de transmission d’un phénotype existent : 27 – transmission autosomique dominante, c’est-à-dire portée par un autosome (chromosome autre qu’un chromosome sexuel) et dont le phénotype est porté par un allèle dominant. Il ne faudra donc qu’une seule copie au minimum de l’allèle dominant pour que le phénotype soit exprimé ; – transmission autosomique récessive, c’est-à-dire portée par un autosome et dont le phénotype est porté par un allèle récessif. L’expression de cet allèle nécessitera donc que l’individu soit homozygote ou qu’il possède deux allèles récessifs différents (individu hétérozygote composite). Un couple à risque est un couple dont les deux parents sont sains mais porteurs d’une mutation récessive. Ils auront alors un risque de 1/4 d’avoir un enfant atteint de la pathologie liée à la mutation (cf. Figure 8) ; – transmission liée à l’X, c’est-à-dire portée par le chromosome X. Toutes les transmissions autosomiques, par définition, ont autant de chances de se transmettre chez les femmes que chez les hommes. À l’inverse, les transmissions liées à l’X ont un ratio de transmission dépendant du sexe puisque les femmes possèdent deux chromosomes X et les hommes un seul. Cela signifie donc que les hommes ne possèdent qu’un seul allèle pour certains gènes situés sur le chromosome X. Ces allèles étant seuls, ils s’exprimeront donc qu’ils soient dominants ou récessifs (cf. Annexe 1).